浙江大学杭州国际科创中心共享仪器 推动“一线抗癌药原料”长春质碱高效合成

本期“浙里”仪器共享好故事，享博士将与大家一同走进浙江大学杭州国际科创中心大型仪器设备共享平台，了解其协助浙江大学杭州国际科创中心连佳长课题组，改造毕赤酵母从头合成“一线抗癌药原料”长春质碱，见证仪器共享推动合成生物学及生物医药发展的故事。

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 NO.1

抗癌药物新进展！

改造毕赤酵母合成长春质碱

长春质碱是一类具有重要价值的植物天然产物，是一线抗癌药物长春碱的直接合成前体。长春碱是长春质碱和文多灵的异质二聚体，主要来源于长春花，目前作为治疗癌症的高效药物之一。但是，工业生产长春碱主要通过植物萃取获得，产率极低，500千克的长春花干叶仅能获得1克长春碱，难以实现规模制备。

为解决医药界所关注的焦点——抗癌药物长春碱工业生产产量低、成本高的难题，浙江大学杭州国际科创中心（以下简称“科创中心”）连佳长研究员团队利用合成生物学方法，开展了长春碱的异源合成工作，通过选择毕赤酵母作为底盘细胞，创建毕赤酵母细胞工厂，成功重构了长春质碱合成途径。毕赤酵母是一种非模式酵母，改造起来颇具难度。之所以仍然选择毕赤酵母作为底盘细胞来合成新物质，团队成员高炬灿博士介绍道： “合成产物一般都需要蛋白来催化，而毕赤酵母能强有力地合成和分泌外源蛋白。一旦毕赤酵母改造好了，其应用面会非常广。”

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 NO.2

大型仪器共享

助力科技创新

从优化毕赤酵母，到建立细胞工厂，再到实现长春质碱高效合成，面临一系列的实验挑战。前期构建毕赤酵母基因编辑体系，需要表征一系列整合位点和启动子，往常需要大量的手动重复操作和时间投入。但是，容易引入人为实验误差，而在合成过程中，又面临化合物中间体的不稳定、含量低等问题。浙江大学杭州国际科创中心大型仪器设备共享平台通过其大型共享仪器，助力研究团队顺利开展实验。科创中心提供的合成生物学自动化装置（IBioFoundry），其中的流式细胞仪，可以一次性检测细胞的多个参数，如检测96个样品仅需要30分钟，这大大提升了实验的效率和准确性，降低了时间成本。同时，团队以阳性对照和阴性对照为例，对流式细胞仪的参数进行了设置和优化。通过机器臂自动化取样，有效地减少了人工操作可能的误差和染菌的可能性。整个实验流程采用自动化的模式，全程在无菌的环境中进行操作。

针对合成过程中，长春质碱中间体不稳定、含量低的检测难点。团队通过共享平台的超高效液相色谱串联质谱联用仪，以其较低的检测限，较强的分离能力，较广的分析范围，实现了对含量极低且不稳定的中间体的有效分离鉴定,解决了构建过程中最大的问题——如何确定途径中的限速步骤。最终，连佳长团队以异胡豆苷和荆芥醇作为节点，将长春质碱合成途径分成三个功能模块，在毕赤酵母内分模块依次进行整合和优化，首次在毕赤酵母实现了长春质碱的从头合成。相关研究在Nature Synthesis期刊发表研究论文“Biosynthesis of Catharanthine in Engineered Pichia pastoris”，申请了2项专利，为在非模式酵母中合成高附加值的天然产物奠定了基础。

科创中心成立于2019年，是新时代浙江大学和杭州市全面深化市校战略合作共建的重大科技创新平台，面向国家重大战略、区域发展重大需求和国际科学前沿，聚焦物质科学、信息科学、生命科学的会聚融通，坚持科技创新与产业创新的双轮联动。科创中心大型仪器设备共享平台已拥有各类大型科研仪器300余台套，包括了领域内规模最大的合成生物学自动化装置（iBioFoundry）和国际先进的自研自动化分子智造科学装置（iChemFoundry），以及步进式光刻机、透射电镜、核磁共振仪等高精尖仪器，同时还配备了2400平方米的先进半导体超净实验室，具备了先进的微纳加工、生物合成与检测、土壤环境检测、原子级精密加工等测试加工服务能力。

科创中心搭建了完善的仪器设备共享系统，并成立了启真检测服务有限公司，组建了专业工程师团队，提供共享检测服务。以浙江省大型科研仪器开放共享平台为依托，目前，科创中心仪器共享平台已服务包括龙头企业在内的科技企业100多家，积极打造共享开放的创新生态。随着信息化的手段不断提升，建设大型科研仪器共享服务平台，显著提高了大型科研仪器的共享服务范围和使用效率。2022年12月，浙江省大型科研仪器开放共享平台萧山区服务中心在浙江大学杭州国际科创中心正式授牌成立，标志着科创中心作为高能级创新平台在服务区域科技创新工作、推动大型科研仪器开放共享方面，又迈出了重要一步。未来，科创中心大型仪器设备共享平台将不断扩大影响力，主动带动区域内大型科研仪器纳入全省大仪共享网络，进一步增强浙江省大型科研仪器开放共享平台影响力；不断提升竞争力，推动大型科研仪器资源和企事业单位创新需求更加高效匹配，为区域产业创新升级和高质量发展提供科技支撑；不断探索新模式，探索大型科研仪器开放共享第三方机构市场化运营新模式，以“优服务、保安全、降成本”为原则切实推动仪器开放共享工作。以实际行动、扎实成效，为奋力推进“两个先行”做出科创贡献。

（来源：浙里大仪共享）

转自：“科研设施与仪器平台”微信公众号

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