if17+浙大+浙中医等揭示红景天草质素作为新SGK1抑制剂可缓解心肌肥大

【写在前面】：本期推荐的是由浙江大学药学院、浙江中医药大学基础医学院等研究团队合作去年发表于Advanced Science(IF17.521）的一篇文章，揭示红景天草质素作为新SGK1抑制剂可缓解心肌肥大。

【题目及作者信息】

Discovery of Herbacetin as a Novel SGK1 Inhibitor to Alleviate Myocardial Hypertrophy

【摘要】（阅读原文为主）

心肌肥大是各种心血管疾病的关键病理生理步骤，最终导致心力衰竭和死亡。红景天（Ext.R）是欧洲和东亚常用的一类草药，其提取物可以在体外和体内减轻心肌肥大。血清/糖皮质激素调节激酶1（SGK1）被确定为Ext.R的潜在靶点。通过基于质谱的激酶抑制测定，Ext.R中的草药草质素（HBT）被鉴定为一种新的SGK1抑制剂，IC50为752 nmol。热位移测定法，结合分子对接的KINOME scan体外测定法证明了HBT和SGK1之间的直接结合。SGK1中Asp177的位点特异性突变完全消除了HBT的抑制活性。黄酮类化合物C-3、C-8、C-4’位的OH基团有利于抑制SGK1的活性。最后，HBT在体外和体内显著抑制心肌细胞肥大，减少活性氧（ROS）的合成和钙的积累。HBT降低SGK1的磷酸化并调节其下游蛋白O1（FoxO1）信号通路。总之，这些发现表明，一组在结构上与HBT相关的黄酮类化合物可能是开发抗心肌肥大新疗法的新线索。

图文摘要

【前言】

红景天提取物（Ext.R）是缓解心血管疾病的天然产物的杰出代表。红景天被欧洲药品管理局草药产品委员会列为传统草药产品。在许多欧洲和亚洲国家，Ext.R在增强免疫力、改善高原反应、对抗衰老和减少疲劳综合征患者的倦怠方面有着悠久的历史。此外，临床研究报告称，Ext.R可以缓解缺血性心脏病的症状，如心绞痛，并减少缺氧诱导的氧化应激。Ext.R的主要成分包括苯乙醇类、苯丙烯类、单萜苷以及一些黄酮类化合物。然而，Ext.R对心肌肥大的影响及其潜在的分子机制尚未得到系统的研究。

【结果部分】

1.Ext.R在体内阻断心脏肥厚反应。

2.用Ext.R处理的MCF-7细胞中转录组谱的定量分析。

3.基于质谱的激酶抑制试验法筛选SGK1抑制剂。

4.SGK1的D177是与草质素HBT相互作用所必需的。

5.HBT阻断心脏肥厚反应和SGK1/FoxO1信号通路。

6.HBT减轻心肌肥厚发展过程中的氧化损伤和钙积累。

7.HBT保护小鼠免受iso诱导的心脏肥厚反应。

【结论与讨论】

在这项研究中，我们证明了红景天Ext.R的抗心脏肥大作用，并确定其主要活性成分为HBT，它可能通过抑制SGK1活性来保护心脏功能。我们的研究还阐明了一种基于质谱的策略，以从复杂的中药混合物中鉴定新的SGK1抑制剂。使用这种策略，我们确定HBT是一种新的SGK1抑制剂，并表明HBT能够在体外和体内阻断心肌肥大的进展。此外，还提出了一个由九种具有SGK1抑制活性的黄酮类化合物组成的小组，这可作为寻找和设计治疗心肌肥大以及其他SGK1驱动的疾病的新疗法的有价值的线索。

转自：“如沐风科研”微信公众号

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