导读
肠干细胞的持续增殖及其向上皮细胞的分化是维持肠上皮屏障及其功能的关键。饮食和肠道微生物群是如何调节这些过程的，这是一个重要但知之甚少的问题。膳食中的可溶性纤维，如菊粉，以其影响肠道细菌群落和肠道上皮细胞的能力而闻名，它们的摄入通常与改善小鼠和人类的健康有关。在这项研究中，我们验证了菊粉摄入会改变结肠细菌的组成，从而影响肠道干细胞功能，从而影响上皮结构的假说。小鼠的饲料中含有5%的不溶性纤维纤维素，或同样的饲料中再添加10%的菊粉。结合组织化学、宿主细胞转录组学、16S微生物组分析、无菌、灵知生菌和转基因小鼠模型，我们分析了菊粉摄入对结肠上皮、肠道细菌和局部免疫间隔的影响。我们发现，食用菊粉饮食通过增加肠道干细胞的增殖改变了结肠上皮，导致更深的隐窝和更长的结肠。这种影响依赖于菊糖改变的肠道微生物区系，因为在没有微生物区系的动物中没有观察到调节，在喂食纤维素强化饮食的小鼠中也没有观察到这种调节。我们还描述了γδT淋巴细胞和IL-22在这种微环境中的关键作用，因为菊粉饮食未能诱导缺乏这种T细胞群或细胞因子的小鼠的上皮重构，强调了它们在饮食-微生物区系-上皮-免疫系统串扰中的重要性。这项研究表明，菊粉的摄入影响了肠道干细胞的活性，并推动了结肠上皮的动态平衡重塑，这一作用需要肠道微生物区系、γδT细胞和IL-22的存在。我们的研究表明，复杂的跨域和跨细胞类型的相互作用参与了稳定状态下结肠上皮对腔环境的适应。
论文ID
题目：Inulin diet uncovers complex diet-microbiota-immune cell interactions remodeling the gut epithelium
译名：菊粉饮食揭示了复杂的饮食-微生物-免疫细胞相互作用，重塑了肠道上皮
期刊：Microbiome
IF：16.837
发表时间：2023.4.26
通讯作者单位:坎皮纳斯大学
DOI号：https://doi.org/10.1186/s40168-023-01520-2
主要内容
在成年哺乳动物中，肠上皮的细胞周转率最高，这确保了这个巨大的粘膜表面不断再生，以履行其屏障功能。这种由单层细胞组成的动态结构是由隐窝绒毛单位(大肠中没有绒毛结构)构成的。位于隐窝底部的肠干细胞(ISCs)可以增殖并分化为上皮细胞中的所有成熟细胞类型：肠细胞和M细胞(吸收系)、Paneth细胞、杯状细胞、T UFT细胞和肠内分泌细胞(分泌系)。由于ISCs的持续增殖，上皮细胞处于不断的向上运动，这是确保组织动态平衡的重要特征。此外，肠上皮还配备了由杯状细胞产生的保护性粘液层。这一层在上皮和肠道的消化内容物之间起到了物理屏障的作用。在小肠中，屏障是一层粘液，而在结肠中，有两层--内层与上皮紧密附着，外层松散地附着，很容易被移除。粘液层中嵌入了保护性分子，如分泌型IgA和抗菌肽，后者由Paneth细胞分泌。免疫细胞的存在也加强了肠道保护屏障，免疫细胞可以组织在淋巴组织中，也可以分散在固有层和上皮内。因此，了解不同的内部和外部因素如何与iscs相互作用是至关重要的，因为在这个严格调控的系统中的任何扰动都可能导致这种粘膜屏障的功能障碍和几种病理的发展。
在这项研究中，研究者阐明了在稳定状态下，富含可溶性膳食纤维菊粉的饮食对结肠上皮屏障反应的影响，并将这些影响与肠道微生物区系的组成和局部免疫系统联系起来。菊粉的摄入增强了肠道干细胞的增殖活性，导致细胞增殖率增加，隐窝更深，结肠更长。这些效应以菊粉剂量依赖的方式发生，并伴随着杯状细胞数量的增加和粘液相关基因的表达增加。肠道微生物群对于促进菊粉摄入诱导的这些上皮反应是必不可少的，因为我们在无菌或抗生素处理的小鼠中观察到了部分或缺失的表型。我们进一步证明，菊粉摄入引起的这种上皮重塑涉及IL-22和γδT淋巴细胞。
在许多情况下，可发酵纤维对肠道生理的影响与细菌单链脂肪酸的产生和作用有关。在我们的模型中，SCFAs的增加并不总是与上皮细胞的表型有关，就像喂食食物的小鼠一样，SCFA-FFAR2轴与摄入菊粉后观察到的小鼠上皮细胞反应无关，这表明其他机制可能参与了本文报道的影响。纤维发酵是我们观察到的上皮反应所必需的，因为在摄入添加了非发酵纤维(纤维素)的日粮后，没有看到任何反应。发酵过程除了SCFAs外，还会产生多种细菌衍生的代谢物，这些代谢物在不同的宿主细胞和组织中都起着重要的作用。
最近的一项研究对对照组和菊粉喂养的小鼠的血清样本进行了代谢组学分析，发现了大量由菊粉摄入驱动的调节代谢物，其中胆汁酸、吲哚和酚类代谢物是最上调的代谢物。这些代谢物可能直接或间接地与摄入菊粉后观察到的上皮重塑有关。例如，次级胆汁酸在低浓度时可能通过Wnt/β-catenin信号通路支持上皮细胞的更新，但在高浓度时抑制增殖和诱导细胞凋亡，这种作用依赖于FxR信号。类似地，微生物吲哚衍生物可以通过不同的机制影响间质干细胞的活性，包括调节AhR和β-连环蛋白信号，或者间接地通过诱导间质淋巴细胞中的IL-22来影响。
摄取菊粉可刺激结肠细胞的增殖
事实上，IL-22是连接局部免疫系统和粘膜上皮的最重要的分子之一。这种细胞因子还被证明可以保护ISCs免受环境遗传毒性因素的影响，这些因素可能会破坏细胞的基因组完整性，导致上皮屏障破坏，并最终导致肿瘤的形成。之前的研究表明，隐窝结构本身可以保护干细胞免受微生物衍生的有害分子的伤害。根据我们的结果，我们推测，在喂食菊粉的小鼠中观察到的增殖/分化增加和更深隐窝的生成可能有助于保护结肠干细胞免受正常、非致病微生物群产生的有毒成分的影响。
有趣的是，IL-22可以在不同的肠道感染和炎症模型中发挥不同的和非多余的作用，可能是由于特定的生态位定位。最近的一项研究表明，在急性损伤状态下，ILCs是IL-22的更快速来源，主要作用于表面上皮细胞。相反，在慢性炎症和/或感染晚期，T细胞是IL-22的主要来源，主要作用于隐窝的上皮细胞，保护这些细胞免受致病细菌轮状柠檬酸杆菌的侵袭。我们的结果扩展了这一概念，揭示了在稳定状态下，ILC3和T细胞产生的IL-22在结肠上皮细胞对共生细菌改变的反应中发挥着明显的作用。我们证明，尽管菊粉摄入增加了ILC3和αβT细胞的数量以及它们产生的IL-22，但这种作用并不直接参与上皮重塑。相反，我们发现γδT淋巴细胞-IL-22轴对调节结肠干细胞的功能至关重要，从而调节菊粉饮食诱导的上皮细胞调节。这突显了γδT细胞在结肠饮食-微生物区系-上皮串扰中的关键枢纽作用。
摄取菊粉可增强结肠Lgr5+干细胞的增殖活性
γδT淋巴细胞在维持宿主内环境稳定中的作用已被不同的研究小组研究，特别是在粘膜表面。然而，肠道微生物区系和饮食对γδT细胞的影响仍然知之甚少。虽然一些研究表明肠道微生物区系及其代谢产物可以影响γδT淋巴细胞的数量和功能，但另一些研究表明，这些细胞的扩张和激活是通过肠道细胞信号发生的，并且是非微生物区系的，没有特定的细菌被确定为肠道固有层中γδT细胞的诱导者。然而，总体的肠道营养供应已被证明改变了γδT细胞的定位和反应，而γδIEL的维持似乎需要一些饮食化合物，如AhR配体。我们的结果揭示了这一点，证明了菊粉的摄入改变了结肠微环境，调节了肠道微生物区系，有利于包括类杆菌在内的共生体，这反过来又影响了产生IL-22的γδT淋巴细胞的功能，这是一种关键的局部免疫细胞群，驱动结肠上皮对这种腔变化的适应性和动态平衡重塑。
菊粉诱导结肠上皮重塑的关键是γδT细胞，而不是ILC3s或αβT细胞
总结
总之，我们的研究表明，菊粉的摄入影响了肠道干细胞的增殖活性，并推动了结肠上皮的动态平衡重塑(即增加增殖、更深的隐窝和增加粘液的产生)，这一效果需要肠道微生物区系、γδT细胞和IL-22的存在。了解宿主对不同饮食成分的生理反应，以及肠道上皮和局部免疫系统如何以动态平衡的方式与肠道微生物区系的互惠成员进行沟通和适应，为发现更好和更少侵入性的方法在临床上操纵这些内在相互作用提供了机会。这也有可能开发支持保持健康个体的稳定状态的疗法，或改善与胃肠道紊乱相关的病理的疗法。
原文链接
https://doi.org/10.1186/s40168-023-01520-2
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