Cancer Communications: 靶向肿瘤造血是治疗多种癌症的一种新的治疗理念

导读

肿瘤具有不断生长的特点，其肿块的扩大需要红细胞(RBC)提供足够的氧气。在成年哺乳动物中，骨髓(BM)是调节造血的主要器官，具有专一性。除骨髓外，髓外造血存在于多种病理生理环境中。然而，肿瘤是否能促进造血是完全未知的。越来越多的证据表明，在肿瘤微环境(TME)中，血管周围定位的细胞保留了祖细胞的特性，并可以分化为其他细胞。在这里，我们试图更好地了解肿瘤中血管周围定位的周细胞是否以及如何操纵造血。为了测试血管细胞是否可以分化为红细胞，使用小鼠来源的周细胞进行了全基因组表达谱分析。利用NG2-CreERT2：R26R-td番茄小鼠品系对血管周围定位细胞的遗传示踪在体内验证了这一发现。

应用荧光激活细胞分选(FACS)、单细胞测序和集落形成实验进行生物学研究。采用定量聚合酶链式反应(QPCR)、酶联免疫吸附试验(EL ISA)、磁激活细胞分选和免疫组织化学方法检测TME中红系分化特异性细胞因子EPO的产生。为探讨骨髓在肿瘤红细胞生成中的作用，采用骨髓移植小鼠模型。全基因组表达谱显示，在血小板衍生生长因子B亚单位(PDGF-B)的作用下，神经/神经胶质抗原2(NG2)+血管周围定位的细胞具有造血干和祖细胞样特征，并向红系分化。PDGF-B同时靶向癌症相关的成纤维细胞产生高水平的EPO，这是一种必需的红细胞生成的关键激素。通过对肿瘤中NG2+细胞的遗传追踪，FACS分析确定了血管周围局部细胞衍生的造血细胞亚群。单细胞测序和集落形成实验证实，在PDGF-B刺激下，从肿瘤中分离的NG2+细胞可作为红系祖细胞，区别于典型的骨髓造血干细胞。我们的数据为肿瘤组织内的造血提供了新的概念，并为TME内血管周围局部细胞来源的红系细胞提供了新的机制见解。靶向肿瘤造血是治疗多种癌症的一种新的治疗理念，可能对癌症的治疗产生深远的影响。

论文ID

题目：Perivascular localized cells commit erythropoiesis in PDGF-B-expressing solid tumors

译名：表达PDGF-B的实体瘤中血管周围定位细胞的红细胞生成作用

期刊：Cancer Commun                                  

IF：15.282

发表时间：2023.4.29

通讯作者单位:瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所

DOI号：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37120719/

主要内容

利用遗传追踪动物模型和单细胞测序，我们描述了实体肿瘤组织内红细胞生成的新概念。肿瘤血管周围定位的NG2+细胞在CAF来源的EPO和肿瘤来源的PDGF-B的调节下，形成HSPC并进行红细胞生成。在生理条件下，造血是一个明确的层级分化过程，从HSCs分化为谱系特异性的祖细胞，最终分化为各种成熟的造血细胞。这种特殊的过程发生在专门的器官中，包括骨髓、肝脏和脾，在这些器官中，HSCs聚集在那里，并且存在合适的造血微环境。除了我们的发现，最近的研究还表明，肺组织是另一个潜在的造血器官，可以产生巨核细胞和血小板。为了确保造血，几个关键因素应该同时存在，包括：(1)具有内在分化潜力的造血干细胞或祖细胞；(2)局部微环境中的造血器官释放因子，以推动祖细胞分化为各种血统；(3)作为滋养细胞的基质细胞，以促进造血；(4)内分泌激素，如促红细胞生成素(EPO)，用于推动红细胞生成；以及(5)用于将造血细胞传播到循环中的正弦状微血管。

基质细胞的基因表达谱和EPO表达水平升高

在这项工作中，我们证明了实体肿瘤具备产生其自身红细胞的所有这些基本先决条件。我们证明了肿瘤血管周围定位的细胞具有干细胞和祖细胞样细胞的特征，并且在PDGF-B刺激下可以分化为造血细胞。我们最初令人惊讶的发现来自PDGF-B刺激的NG2+周细胞的基因表达谱，表明这些基因簇类似于红细胞特征。这一概念令人惊讶，因为红细胞生成被认为是一个特定于器官的过程，并且只发生在特殊的器官中，如骨髓和肝脏。基于这一初步观察，我们假设血管周围定位的细胞可能作为造血干或祖细胞发挥作用。在允许我们追踪细胞分化或命运变化的遗传追踪实验中，我们发现NG2+细胞在实体瘤中表达红细胞标志物。表达PDGF-B的肿瘤分离的NG2+细胞也表达HSC和祖细胞标志，并在体外分化为红细胞。需要强调的是，肿瘤来源的造血细胞主要属于非规范造血细胞，缺乏CD45的表达，并保留了一些间质标志物，如NG2。也许，这些独特的特征是我们发现中最有趣、最重要的部分。在写这篇文章的时候，还不清楚NG2+细胞属于造血分化树的哪个离散步骤。我们的感觉是，NG2+细胞可能作为多能或多能干细胞，具有分化为不同谱系造血细胞的能力。也许，PDGF-B、EPO和TME中的独特特性是NG2+细胞来源的造血所必需的。此外，值得注意的是，我们调查的细胞群代表了TME中血管周围定位细胞的一小部分。目前的技术是有限的，我们不能排除所有的技术问题，比如在单细胞分离过程中完全没有污染。我们的发现需要在其他临床前模型和临床样本中进行验证。

PDGF-B推动周细胞向红系分化

满足造血标准的另一个关键因素是微血管的结构和功能特性，它显示出独特的正弦结构，保证了血细胞的交换。这种血窦血管存在于骨髓、肝脏和脾等造血器官中。同样，肿瘤血管也由高度渗漏且可与TME中的细胞内容物交换的正弦微血管组成。此外，肿瘤微血管为血管周围的HPC提供了丰富的来源，以应对不断增加的氧气需求。因此，肿瘤微血管也符合将造血细胞扩散到远端器官的造血学标准。除了在肿瘤中产生造血细胞的固有能力外，肿瘤来源的红细胞还必须运输到肺部进行氧气交换。诚然，我们不知道肿瘤来源的红细胞在参与总氧交换促进肿瘤生长中的功能意义。也许，在某些肿瘤中，特别是缺氧性肿瘤和贫血癌症患者中，补充性红细胞的产生在促进肿瘤生长和转移方面起着决定性的作用。

血小板衍生生长因子和促红细胞生成素信号在周细胞源性红细胞生成中的作用

总结

本研究的发现为理解PDGF-B和EPO调节的NG2+血管周围祖细胞向TME的红系分化提供了新的机制范式。靶向肿瘤红细胞生成可能为实体瘤的治疗提供新的治疗理念。

原文链接

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37120719/

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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