背景：
产前和出生后早期是免疫系统发育的关键时期。除了遗传和宿主生物学，环境对婴儿的免疫成熟和健康也有很大的不可逆转的作用。在这一过程中发挥关键作用的是肠道微生物群，即定植于人体肠道的多种微生物群落。婴儿所经历的饮食、环境和医疗干预决定了肠道微生物群的建立和发展，这些微生物群与发育中的免疫系统相互作用。数种慢性免疫介导的疾病与婴儿早期的肠道微生物群改变相关。"卫生假说"解释了近期过敏性疾病发病率的上升，该假说认为，发达国家的社会变化导致生命早期微生物暴露减少，对免疫力产生负面影响。尽管全球的人类队列研究已经建立了生命早期微生物群组成和特应性体质之间的相关性，但机制联系和特定的宿主-微生物相互作用仍在被揭示。
简介：
2023年5月3日，来自加拿大哥伦比亚大学迈克尔史密斯实验室的B. Brett Finlay教授课题组在Nat Rev Immunol（IF: 108.5）杂志上发表题为“Early-life interactions between the microbiota and immune system: impact on immune system development and atopic disease”的文章[1]。在本文中，作者详细介绍了生命早期免疫系统和微生物群的成熟过程，强调了微生物与免疫系统之间的机制联系，并总结了生命早期宿主-微生物相互作用在过敏性疾病发展中的作用。
主要结果：
新生儿免疫系统:发育不全还是程序化?
胎儿免疫细胞发育波。
以前认为，免疫细胞只在骨髓中产生，而骨髓在人的一生中不断地为人体提供造血细胞。然而，进一步的研究表明，免疫细胞在骨髓中的造血开始之前就已经产生，并且这些早期免疫细胞在胎儿期就开始大量产生。单细胞和多组学技术的进步使人类胎儿免疫系统发育的研究成为先前动物和体外证据的补充。然而，获取和全面分析人类胎儿组织仍然是一个挑战，需要在这一领域进行进一步研究。目前的模型提示，妊娠期间有三波主要的免疫细胞生成。
第一波在人类(小鼠的胚胎第7-9日)仅妊娠4周时开始在卵黄囊(YS)中发生。人YS产生的细胞包括巨噬细胞祖细胞、自然杀伤细胞(NK)祖细胞、固有淋巴样细胞(ILC)祖细胞和肥大细胞。第二波开始于人类妊娠6周时(小鼠的胚胎第12日)，在胎肝内产生造血细胞，这些造血细胞具有分化为除中性粒细胞以外所有主要血细胞谱系的能力。造血干细胞不是由肝脏产生的，而是在人类妊娠中期迁移到肝脏并扩增。第三波从妊娠10周开始，胎儿骨髓发育并产生人类的淋巴细胞、滤泡树突细胞和粒细胞。中性粒细胞是这一阶段的重要细胞类型。早产儿特别容易受到感染，而感染与出生时中性粒细胞计数减少相关，这表明妊娠晚期对这一细胞间隔发育的重要性。
新生儿免疫的发育。
从出生开始，免疫系统遵循快速和动态的发展轨迹，并延伸至幼儿期。新生儿免疫系统发生改变，炎症反应通常受到抑制，这使婴儿的感染风险增加，但也阻止了婴儿对新的抗原负载环境的稳健反应。早产儿坏死性小肠结肠炎和新生儿败血症的患病率说明了新生儿的炎症潜能，提示生命早期的免疫系统与成人相比是程序化的，而不是简单地不完整。
与成人相比，新生儿中性粒细胞更稀疏，表达的Toll样受体4 (TLR4)水平降低，并且在被微生物识别的TLRs中显示出细胞内信号缺陷。它们的黏附能力和趋化反应也降低，限制了向组织的迁移。新生儿的单核细胞和DC计数也减少，这些细胞的抗原提呈能力有限。在脂多糖(LPS)刺激下，新生儿树突状细胞能够产生成人水平的免疫调节细胞因子IL-10，但它们不能刺激辅助性T细胞1 (TH1)分化，因为IL-12在婴儿后期才被激活。这通常使婴儿免疫系统偏向于产生免疫调节和TH2细胞应答。
肠道微生物群的发展:机会之窗。
出生和最初的肠道微生物群。
在探讨宿主-微生物相互作用及其对免疫的影响之前，了解免疫系统发育过程中健康微生物群建立的一般模式很重要。目前认为胎盘是无菌的，而胎盘微生物组的概念仍有争议。因此，出生标志着肠道微生物群的最初播种。不出所料，新生儿肠道菌群在很大程度上反映了母亲身体部位，包括母亲肠道、阴道、口腔和皮肤。在出生后2 ~ 5天内，母亲和婴儿粪便中的微生物群组成有约72%重叠，而婴儿肠道微生物群中发现的大多数非母亲微生物在4月龄时消失。
在出生后24小时内，肠道菌群的复杂性较低，并且不同婴儿之间的差异很大。最早的殖民者包括需氧菌和兼性厌氧菌(包括肠杆菌科)。几天内，当兼性厌氧菌和需氧菌吸收氧气并扩张时，肠道就会变成厌氧菌，从而支持双歧杆菌属、梭菌属和拟杆菌属的物种，这些物种通常在人类肠道中发现。肠道菌群复杂性增加，并在出生后最初几个月内建立了特定部位的生态位。
最初几个月的成熟。
出生后数周内，双歧杆菌属和拟杆菌属的专性厌氧菌开始主导肠道菌群，喂养方式取代出生方式成为决定菌群组成的主要因素。双歧杆菌属的微生物以母乳低聚糖(human milk oligosaccharide, HMOs)为食，在母乳喂养的婴儿中始终占主导地位。乳酸菌和一些变形菌也出现在最初几个月。母乳喂养的婴儿还表现出肠道菌群多样性降低和肠道菌群组成成熟延迟，而停止母乳喂养导致肠道菌群复杂性快速增加。另一方面，配方奶喂养的婴儿表现出过早的微生物群多样化，双歧杆菌减少，梭状芽孢杆菌目、韦荣菌属和毛螺菌科增加。机会致病菌在配方奶喂养的婴儿中也更为普遍。数学模型已被用于绘制婴儿期肠道微生物群成熟的轨迹。
影响肠道微生物群进展的其他主要因素。
虽然分娩方式和营养来源是肠道微生物群发育的主要驱动因素，但还有许多其他变量影响最初的定植和成熟。早产与双歧杆菌优势丧失和变形菌门(Proteobacteria)大量繁殖相关，变形菌门的持续时间比在健康足月儿中观察到的短暂兼性厌氧菌大量繁殖更长。肠杆菌科细菌在早产儿粪便中尤其明显。出生时的胎龄与肠道微生物群组成直接相关，这提示肠道和免疫系统的生理差异驱动了这些变化，并且差异持续长达1年。抗生素暴露是生命早期肠道微生物群改变的另一个驱动因素。母亲在临产期间或临产前使用抗生素与婴儿3月龄时拟杆菌属和副拟杆菌属减少以及梭菌属和肠球菌属增加相关。婴儿抗生素暴露导致双歧杆菌丰度迅速下降，被变形菌门取代。动物模型也被用于描述抗生素对微生物群成熟的有害影响。从抗生素治疗中恢复的标志是梭状芽孢杆菌数量增加，加速了微生物群的成熟，并显著削弱了双歧杆菌的优势。
产前和围生期微生物-免疫相互作用。
母体微生物与产前免疫。
胎盘微生物组的存在仍有争议，但在人类和小鼠中，微生物代谢物和抗原已被证明可以穿过胎盘并影响胎儿发育。动物研究证明了母体微生物群调节免疫发育的能力。在一项研究中，生长因子母鼠在妊娠期间被大肠埃希菌短暂定植。在短暂定植的母鼠中出生的生长因子小鼠具有增加的3型固有淋巴样细胞(ILC3s)和单核细胞计数，并表现出抗菌肽和聚合Ig受体(PIgR)的上调，更多的黏液生成和代谢改变。所有这些改变都是屏障完整性改善的标志。ILC3s对于维持肠道内的宿主-微生物稳态尤为重要。这些变化部分依赖于抗体转移到胎儿，这表明母体体液反应影响子宫内的免疫发育。细菌代谢产物包括芳香烃受体(AhR)配体、脂肪酸和维A酸也可通过小鼠胎盘。AhR配体和维甲酸诱导ILC3和淋巴组织诱导细胞发育，有助于黏膜屏障的建立。AhR配体在抑制TLR4信号传导反应方面也很重要，而且AhR介导的TLR4信号传导减少减少了坏死性小肠结肠炎小鼠模型中的坏死性小肠结肠炎。
母乳成分和微生物-免疫相互作用。
母乳中的几种成分与免疫成熟有关。在出生后的最初几个月里，母乳是SIgA的主要来源，因为婴儿还不能产生自己的SIgA。SIgA是母乳中含量最丰富的抗体亚型，已知可为母乳喂养婴儿提供被动免疫。母乳SIgA可预防感染，并与早产儿对坏死性小肠结肠炎的易感性降低相关，但其在生命早期微生物群组成中的作用仍在研究中。母乳中除乳糖和脂质外，HMOs是最丰富的营养成分。它们可直接作用于免疫细胞，减轻LPS诱导的炎症，限制细菌与上皮的黏附，并增加黏蛋白的生成。婴儿不能消化HMOs，而是作为益生元。双歧杆菌是最具特征的HMO发酵菌，母乳喂养与双歧杆菌在生命早期的稳定优势有关。
微生物与过敏性体质。
微生物和过敏性免疫系统。
一些非传染性疾病涉及特应性或过敏反应。生长因子小鼠的过敏倾向暗示了特应性体质中的微生物群。由微生物群变化形成的免疫细胞群差异可影响过敏易感性。如前所述，在生长因子小鼠中，iNKT细胞数量异常高，这些细胞释放细胞因子和组胺，促进小鼠气道高反应性和支气管收缩。此外，在一些研究中，iNKT细胞数量的增加与人类哮喘相关，但组织驻留的iNKT细胞在哮喘发生中的确切作用尚未确定。iNKT细胞在哮喘中最明显的作用是它们促进气道高反应性的能力，这可能是由于它们与TH2细胞的功能重叠。
回顾“卫生假说”。
卫生假说自1989年提出以来已经进行了修订，微生物-免疫相互作用多样、复杂，仍远未完全了解。如对GF小鼠的研究、抗生素治疗和人类关联研究所示，适当的免疫发育需要丰富多样的微生物群。TH1 - TH2平衡也是免疫成熟的重要组成部分，因为TH1细胞介导的肠道微生物定植反应会抑制TH2细胞介导的反应。然而，微生物定植的时间和模式对健康的免疫系统发育也至关重要。新生儿早期双歧杆菌高峰可预防过敏。断奶后，多样性增加可能很重要，因为多样性与梭状芽孢杆菌(Clostridia)大量繁殖相关，而且该类群的几个成员产生SCFAs并促进调节性免疫应答，而其他成员驱动稳态TH17细胞应答。此外，母体微生物群和胎盘代谢产物的转运在特应性体质保护中的作用也越来越受到关注。因此，卫生假说的更新版本可能包括逐渐多样化、生命早期双歧杆菌优势和产SCFA梭状芽孢杆菌在适当时间爆发的重要性。现在已经清楚，新生儿微生物群发育的这些特征有助于免疫印迹，而这些特征的改变可增强特应性体质的易感性。
结论和展望：
肠道微生物群和免疫系统的成熟同时发生，每个过程相互影响。这篇文章强调了许多微生物介导的免疫系统发育机制，但可能存在更多尚未发现的机制。总结目前的知识，母婴微生物多样性对健康的免疫系统发育至关重要。在胎儿发育期间，母体肠道中的微生物可以通过产生短链脂肪酸和其他代谢物影响胎儿免疫细胞群。婴儿的免疫系统不同于成人，是专门为早期生命的挑战而设计的。在婴儿期，肠道微生物群的组成在很大程度上受出生方式和营养的影响。出生和断奶是肠道微生物群和免疫系统发育中的两个关键事件。此外，已发现特定微生物作用于免疫系统的各个分支，其中TH17细胞和Treg细胞是研究最充分的例子。肠道微生物群成熟的时间也很重要，因为微生物群的过早多样化可导致过度活跃和失调的免疫应答。目前已确定肠道微生物群组成与过敏性疾病之间的相关性，未来的研究应重点关注特定的微生物-免疫相互作用以及它们如何影响全身健康。人体研究的目标应该是跟踪参与者之后的时间点，因为许多过敏性疾病在儿童期发病，在某些情况下会持续一生。还应纳入个人在产前窗口期接触到的潜在因素。特应性疾病的微生物学和免疫学研究已经取得了重大进展，研究者应该继续连接这两个领域，以加深对特应性疾病的理解。越来越多的理解已经开始鼓励人们以新的方式思考特应性体质的预防，更好的理解可能有助于发展有效的治疗和预防策略来对抗这一非常常见的健康问题。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41577-023-00874-w
参考文献：
[1] Donald K, Finlay BB. Early-life interactions between the microbiota and immune system: impact on immune system development and atopic disease. Nat Rev Immunol. 2023 May 3. doi: 10.1038/s41577-023-00874-w. Epub ahead of print. PMID: 37138015.
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