背景：
肠道和肝脏的特点是两个器官、微生物组、饮食和其他环境因素之间的相互作用。这些相互作用的总和被概念化为肠-肝轴。本文将对肠-肝轴进行综述，重点讨论肠-肝组织在限制肠道微生物、微生物刺激和膳食成分方面形成的屏障。此外，作者还讨论了发育过程中肠道和肝脏屏障的建立及其在成年宿主中的协同作用。
简介：
2023年4月21日，来自德国亚琛工业大学分子医学研究所的Oliver Pabst教授课题组在Nat Rev Gastroenterol Hepatol（IF: 73.0）杂志上发表题为“Gut–liver axis: barriers and functional circuit”的文章[1]。作者详细阐述了微生物和膳食代谢物、肠上皮、血管内皮、免疫系统和各种宿主可溶性因子之间的相互作用，以及这种相互作用如何在健康的肠道和肝脏中建立稳态平衡。最后，强调了这一平衡在肠道和肝脏疾病中是如何被打破的，概述了现有的治疗方法，并描述了可能导致开发新型治疗方法的前沿发现。
主要结果：
时间和空间上的肠屏障。
肠道必须平衡相反的任务:一方面，它需要有效地吸收营养和水，但另一方面，它必须排除潜在的有害刺激和微生物，使其不能穿过肠道屏障。肠屏障由多层组成，包括各种类型的细胞以及理化和免疫成分(图1)。肠屏障的核心是单层柱状上皮，构成了肠腔和下层固有层之间的物理屏障。肠上皮细胞之间最顶端的连接是紧密连接，它将顶端与基底外侧的质膜封闭，限制细胞旁通透性。黏附和缝隙连接进一步支持组织结构和肠上皮细胞(IEC)通信。肠道屏障功能可通过应用不可消化糖、聚乙烯二醇和荧光标记的右旋糖酐等示踪剂，并随后测定其在血液或尿液中的浓度来评估。
免疫和血管屏障。
一旦物质穿过肠道上皮，许多免疫细胞就会对其产生反应。事实上，固有层中几乎任何类型的免疫细胞的功能似乎至少在一定程度上受到与肠道内容物和微生物群的直接或间接相互作用的影响。这些相互作用对于调节肠道稳态和保护性免疫反应至关重要。例如，固有淋巴样细胞、黏膜相关恒定T细胞和各种T细胞亚群产生调节上皮细胞功能和肠道屏障通透性的细胞因子和其他因子(图2)。固有层中的其他免疫细胞对肠道物质有更直接的影响。值得注意的是，单核吞噬细胞直接处理进入肠道组织的异物，浆细胞产生抗体，抗体分泌到肠腔，并直接与肠抗原相互作用，从而改变其摄取和加工。
单核吞噬细胞(包括巨噬细胞和树突状细胞)在肠固有层中大量存在，并在那里采集抗原物质。巨噬细胞是共生和病原体相关分子模式(PAMPs)通过非炎性吞噬作用扩散到门脉血和体循环的主要屏障。此外，肠道巨噬细胞产生的细胞因子对维持效应T (Teff)细胞和调节性T (Treg)细胞的局部免疫群至关重要。重要的是，肠道巨噬细胞的这些功能受肠道特定微环境的调节，包括微生物群衍生的代谢物。
与肠道驻留的巨噬细胞不同，肠道树突状细胞摄取肠道抗原并将其转运至引流的mLNs。mLNs形成一道“防火墙”，阻止肠道物质通过淋巴系统扩散到循环系统。此外，与系统性淋巴结相比，特定的mLN环境被调整以支持肠道导向的适应性反应，其特征是显著更高的T细胞诱导能力。值得注意的是，Treg细胞对于预防有害炎症至关重要，而缺乏Treg细胞可导致针对共生微生物群的炎症抗原特异性T细胞应答。一群共表达胸腺特异性剪接变异体转录因子rar相关孤儿受体-γ (RORγt)的调节性T细胞可被特异性诱导以响应微生物群，并受胆汁酸信号调节。
分泌IgG的浆细胞也会聚集，尤其是在炎症期间。此外，IgA存在于胆汁中。由于胆汁中缺乏IgM和IgG, IgA可能具有独特的非冗余功能。胆汁中的IgA被认为可预防胆道系统感染，协调与微生物群(尤其是近端肠段)的相互作用，并有助于清除循环中的抗原- IgA复合物。然而，IgA到胆汁的转运在小鼠和人类之间存在着显著的差异，例如，啮齿类动物可以将聚合型IgA转运到胆汁中，而人的肝细胞则不能，胆道IgA的功能尚未明确。
肝脏屏障并反馈到肠道。
一些肠道内容物，包括活的共生微生物或病原微生物，可穿过肠道屏障进入毛细血管网。这种物质与肠道激素、细胞因子、细菌PAMPs和代谢物以及饮食来源的HDL和低分子量物质一起，通过门静脉血液被输送到肝脏。虽然这些物质在进入肝脏的过程中会被部分处理，但肝脏最终会将其代谢并解毒。此外，在肠道中，血管和免疫元件被整合起来有效地捕获和处理抗原物质和微生物，因此限制它们向外周传播。
与肠道一样，肝脏中的免疫细胞、内皮细胞和间充质细胞的细胞类型组成和转录组谱在出生后期间发生了很大变化，并揭示了主要的细胞异质性。分娩会导致脐静脉血流中断，门静脉血流增加，导致肝脏血液循环和氧合突然发生变化。这一变化影响了肝小叶的解剖结构，并启动了从中央周围肝细胞到门静脉周围肝细胞的分区代谢功能的渐进式构建。与此同时，肝脏免疫群体从胎儿造血转变为成人肝脏的免疫成分和功能特征。在接收来自肠道的微生物信号时，一个专门的枯否细胞巨噬细胞网络被定位在门脉三联征周围，以防止微生物的全身性传播。
肠-肝轴中的微生物线索。
肠道微生物群是肠-肝轴的核心组成部分。微生物群及其产物深刻地塑造了肠道和肝脏的生理和病理生理。此外，肠-肝轴中的许多相互作用直接或间接依赖于微生物群及其代谢物。在基础和临床研究中，肠-肝轴的这一方面受到越来越多的关注，尤其是在诊断和治疗应用方面(图3)。后者的存在取决于卫生条件)和病毒(包括感染细菌的噬菌体)。来自母亲和环境的菌株对生态系统的播种从出生时开始，并持续整个生命早期，其特征是微生物群状态迅速变化，直至人类约2 ~ 3岁后稳定。6月龄母乳喂养婴儿的典型菌群复杂性较低，以双歧杆菌为主。然而，微生物群的发育受到多种因素(例如分娩方式、饮食、药物、环境、兄弟姐妹和宠物)的影响，由于在这一机会窗口期同时发生的免疫应答和屏障功能，这些因素可能对宿主产生深远和终身的影响。对这一微生物生态系统的反复和急性攻击(如生命早期的抗生素治疗)与炎症性肠病风险增加相关，其机制可能涉及肠道屏障的破坏。在成人中，虽然细菌在微生物群中占主导地位，但对其他成员的研究也越来越多。特别是共生真菌在胃肠道炎症中的作用，以及在肝病中利用噬菌体调节肠道生态系统。然而，我们对微生物生态学和功能的理解仍然受到巨大的技术和方法障碍的限制。
病理生理学和临床观点。
肠屏障功能障碍通过持续的肝脏炎症、纤维化和门静脉高压参与各种肝脏疾病的发生和发展，进而损害肠屏障的完整性，影响肠-肝轴。在人类慢性肝病的晚期阶段，代偿期门静脉压力增加，失代偿期肠源性全身性炎症和多器官衰竭增加是疾病进展、并发症和死亡率的驱动因素。
越来越多的人认为肠屏障功能衰竭是代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MAFLD;也被称为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和ALD。肠道微生物群组成的改变可能在这些疾病的发病机制中发挥作用，并增加了对相关因素的易感性。乙醇、乙醛和乙酸的管腔浓度升高，以及丁酸和长链脂肪酸的低水平，有可能破坏紧密连接蛋白和降低抗菌肽(AMPs)的水平。在非生态环境下定植于肠道的共生微生物产生的乙醇与MAFLD有关。给予产生丁酸盐的肠道Roseburia intestinal可改善小鼠的肠屏障完整性和ALD，其机制与鞭毛蛋白有关，而与丁酸无关。
与肠道微生物多样性减少平行的是，黏膜屏障失效和GVB破坏在MAFLD和ALD早期出现，并随着疾病进展为肝硬化而加重(图4)。回肠杯状细胞数量减少，回肠和结肠黏液厚度减少，肠道SIgA可能减少，小肠和结肠紧密连接蛋白下调，在肝硬化患者和实验模型中观察到，潘氏细胞功能受损和AMPs表达降低均导致肠屏障功能受损。因此，在肝病中，微生物产物和活菌向mLNs的移位增加了黏膜、肝脏和全身炎症。
结论和展望：
尽管肠屏障功能障碍被认为是多种肝脏疾病发生发展的一个因素，但迄今尚无机制证据表明恢复肠上皮和血管屏障可以改善人类肝脏疾病。由于肠道屏障功能衰竭的确切机制尚不完全清楚，且因疾病原因、疾病阶段以及环境和宿主因素而不同，因此潜在的治疗靶点广泛，可能针对肠道微生物群的组成和代谢、上皮黏蛋白和AMP的产生、上皮再生、紧密连接和内皮屏障修复以及黏膜免疫的调节。鉴于肠屏障功能的替代标志物并不完善，而且饮食、微生物群组成、屏障功能和炎症过程之间的相互作用复杂，因此设计适当的研究来证实饮食和药物干预在稳定肠屏障功能和恢复慢性肝病肠-肝稳态方面的疗效仍然是一个重大挑战。未来旨在恢复肝病患者肠屏障功能的临床试验应在控制混杂因素的同时，仔细选择合适的阶段特异性干预措施，在合适的样本量下评估临床相关结局，并寻求多种量化肠屏障完整性的方法。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41575-023-00771-6
参考文献：
[1] Pabst O, Hornef MW, Schaap FG, Cerovic V, Clavel T, Bruns T. Gut-liver axis: barriers and functional circuits. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 Apr 21. doi: 10.1038/s41575-023-00771-6. Epub ahead of print. PMID: 37085614.
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