背景
微生物群是肥胖期间低度炎症的一个来源，并在2型糖尿病的进展中促进胰岛素抵抗和血糖控制不良等机制。几乎所有寄生在宿主体内的细菌都存在于肠道中，但尚不清楚微生物群是如何成为肥胖期间循环或代谢组织炎症的来源的。一个关键的知识缺口是了解肥胖或某些饮食如何促进肠道屏障功能障碍，从而增加参与免疫应答并促进炎症诱导的代谢功能障碍的细菌或细菌成分的渗透性。代谢性内毒素血症是细菌引起炎症的主要例子。肥胖或饮食引起的脂多糖 (LPS或内毒素)的增加，可从肠道逸出，穿透肠道屏障，进入宿主循环、细胞和组织。这种低水平的LPS升高激活toll样受体4，增加多种细胞类型的炎症，并可引发胰岛素抵抗和血糖异常。
简介
2023年4月27日，来自加拿大麦克马斯特大学的Han Fang及其团队在Gut (IF: 23.79)杂志上发表名为Obesity promotes a leaky gut, inflammation and pre-diabetes by lowering gut microbiota that metabolise ethanolamine的研究[1]。
主要结果
肠粘膜上皮屏障有许多防线来限制细菌成分 (如LPS)的渗透。肠道微生物群可以塑造肠道形态，改变肠道功能，如葡萄糖吸收。目前尚不清楚肥胖或致肥性饮食如何使微生物群损害肠道屏障功能。高脂肪饮食 (HFD)喂养降低紧密连接蛋白occludens- 1 (ZO- 1)的表达，这与肠通透性增加有关。基因肥胖小鼠肠道中ZO- 1和occludin的减少与饮食的变化无关。使用抗生素或益生元改变肠道微生物群可以改善肠道屏障功能，增加肥胖期间的紧密连接蛋白水平。因此，肠道微生物群不仅是细菌印发炎症的来源，微生物群衍生的因素还影响肠道通透性。特定菌株的细菌可以改变肠道的通透性。在肥胖和糖尿病患者及啮齿类动物模型中，嗜粘蛋白阿克曼氏菌减少。嗜黏液芽胞杆菌的增加减轻了HFD诱导的肠道屏障功能障碍和代谢异常。下一步重要的步骤是确定肥胖期间降低肠道屏障功能的细菌功能和介质。
Mishra等人发现了一种将肥胖和肠道屏障渗透性联系起来的细菌机制。研究发现，肥胖会导致乙醇胺水平升高，尤其是在上肠道。较高的乙醇胺足以增加上皮细胞 (体外)和啮齿动物模型肠道 (体内)屏障的通透性。这一点很重要，因为乙醇胺引起的屏障通透性增加等同于更高的代谢性内毒素血症，特别是增加了促进炎症和血糖控制不良的LPS类型。
Mishra等人首次通过粪便和盲肠微生物群移植表明，肥胖期间微生物群的净效应增加了肠道通透性。代谢组学鉴定乙醇胺可降低ZO- 1的表达。ZO- 1是上皮三种主要紧密连接蛋白之一，与细胞骨架形成复杂结构，紧密控制亲水分子通过细胞旁间隙的转运。Mishra等人专注于ZO- 1，但了解微生物代谢物如何影响紧密连接的其他成分将是重要的。例如，从肥胖微生物群中提取的提取物也降低了ocln1转录物 (编码occludin)。研究肥胖期间微生物群如何改变所有紧密连接蛋白是值得的。无偏倚的粪便代谢组学也导致实验表明亮氨酸、异亮氨酸和鹅嘌呤可以降低肠样细胞和上皮细胞中的ZO- 1。进一步研究特定氨基酸如何改变紧密连接蛋白是有必要的，因为它可能揭示氨基酸诱导的肠通透性变化的共同节点。此外，食用红肉中也含有鹿素，未来的工作应考虑特定饮食、微生物代谢物和肠道屏障功能紧密连接调节之间的相互作用。
为什么乙醇胺会升高？Mishra等人的研究表明，以HFDZVDVCCVC 喂养或以肉类补充的饮食喂养的小鼠，回肠中乙醇胺代谢细菌的含量较低。研究发现，这些饮食导致含有使用乙醇胺的操纵子的肠道细菌减少;因此，微生物群落代谢乙醇胺的能力较弱。这是饮食对跨越多种细菌的微生物功能的重要功能结果，这项工作代表了从定义任何单一细菌物种或菌株的重要转变。粪便乙醇胺水平也与人体体重指数相关。未来的工作可以集中在了解乙醇胺在人体肠道不同部位的代谢。
Mishra等人还发现微小RNAs (miRNAs)参与介导乙醇胺诱导的肠道通透性变化。我们已经知道肠道通透性的增加与粪便中miRNA-21, miRNA-29a和miRNA- 122的高水平相关。Mishra等发现乙醇胺增加了miRNA-101a-3p启动子区的转录因子ARID3a；因此，miRNA-101a-3p可以结合并破坏Zo-1 mRNA的稳定，从而降低Zo-1蛋白水平 (图1)。乙醇胺诱导的ADIR3a/miRNA-101a-3p/Zo-1轴主要发生在回肠，这是肠段特异性通透性改变的新机制。
Mishra等人随后发现了一种乙醇胺代谢细菌，鼠李糖乳杆菌HL-200 (HL-200)。短期补充HL-200恢复肠道中乙醇胺的转化，通过降低ADIR3a和miRNA-改善肠道通透性101a-3p和增加Zo-1表达。这种益生菌方法很重要，因为在喂食富含乙醇胺的饮食的小鼠中，用单一菌株的细菌恢复肠道通透性与降低全身炎症和改善血糖控制有关。
结论及展望
Mishra等人已经确定了一种新的方式，即细菌参与肥胖和某些饮食中的屏障功能障碍。这项机制研究提出了可能改善肠道屏障功能的新分子靶点，同时也提出了关于特定饮食成分如何与细菌相互作用以调节屏障功能的问题。一种有趣的可能性是，以肉类为基础的饮食会导致多种因素的水平升高，这些因素会降低肠道通透性，如亮氨酸、异亮氨酸、鹅嘌呤和乙醇胺，这些因素可能与与肥胖相关的肠道通透性变化产生协同作用。
原文链接
https://gut.bmj.com/content/early/2023/04/26/gutjnl-2023-329815
参考文献
1.Fang Han,E-Lacerda Rodrigo R,Schertzer Jonathan D,Obesity promotes a leaky gut, inflammation and pre-diabetes by lowering gut microbiota that metabolise ethanolamine.[J] .Gut, 2023, undefined: undefined.
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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