Nature Cancer：年龄相关的微环境变化凸显PDGF-C在ER+乳腺癌转移复发中的作用

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题目：Age-associated microenvironmental changes highlight the role of PDGF-C in ER+ breast cancer metastatic relapse

期刊：Nature Cancer

IF：23.177

发表时间：2023年3月15日

通讯作者单位：伦敦癌症研究所

DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-023-00525-y

主要内容：

随着我们的年龄增长，器官经历了结构和功能的变化，这些变化深深地影响着播散性肿瘤细胞（DTCs）的命运。现在，一项研究为这一情况增添了进一步的复杂性，揭示了年龄诱导的纤维化相关因子PDGF-C在使ER+ DTCs在衰老的肺部苏醒并作为明显的转移瘤茁壮成长方面的作用。

衰老过程的一个内在特征是发生在整个身体的重塑，并在每个器官内引起大量的结构和功能变化。这些变化中最主要的是纤维化的发展--细胞外基质成分（如胶原蛋白）的过度沉积--导致组织的过度生长、硬化和/或结疤。纤维化在肺部特别常见，由于与年龄有关的抗纤维化分子的产生减少，或作为对损伤和慢性炎症的反应，肺部出现了过多的纤维结缔组织。这种结构变化创造了一个更容易形成转移的环境。这一点在人群研究中得到了强调，这些研究表明肺部是老年乳腺癌和黑色素瘤患者转移的首选部位。

休眠期是指DTC停止增殖并变得不活跃的可逆时期，它标志着DTC在次级部位经历的一种类似静止的状态。这个潜伏期可以持续数月至数十年，但休眠的DTC总是苏醒，并以侵略性转移的方式茁壮成长。这对雌激素受体阳性（ER+）的乳腺癌尤其重要：20-40%的此类转移患者在晚年以转移形式复发前经历了漫长的潜伏期。尽管老年与ER+乳腺癌在肺部的转移复发之间存在着惊人的联系，但到目前为止，衰老如何影响肺部DTC的苏醒仍是未知数。在本期的《自然-癌症》杂志中，Turrell等人揭示了衰老、成纤维细胞相关的血小板衍生生长因子C（PDGF-C）的产生和肺部ER+休眠DTCs的重新唤醒之间的直接联系。

Turrell等人试图解开老年在ER+乳腺癌进展中的作用，他们发现尽管原发性ER+乳腺癌肿瘤在年轻和老年小鼠中的生长情况相似，但由于宿主的年龄不同，转移性的生长情况也有很大不同。在年轻小鼠中，由原发性ER+乳腺肿瘤产生的DTCs在肺部形成休眠的转移性沉积，而在老龄小鼠中，定居在肺部的DTCs反应速度大大加快，导致广泛转移性病变的形成。最近在黑色素瘤模型中也证明了这一点，在原发肿瘤生长没有差异的情况下，老化的肺部微环境允许休眠的DTCs苏醒和广泛的转移性疾病。令人震惊的是，在这两项研究中，年龄诱导的DTCs苏醒是由同一个罪魁祸首驱动的：成纤维细胞（图1）。

通过对非肿瘤携带的BALB/c小鼠的年轻和年老的肺部进行转录组分析，Turrell等人发现在年老的情况下，与纤维化和成纤维细胞激活有关的基因上调了。作为一个原则性证明，鼻内博莱霉素治疗（一种广泛使用的肺纤维化实验模型）大大增强了ER+乳腺癌细胞在肺实质中的转移生长。在黑色素瘤中，WNT5A被确定为旧肺成纤维细胞和肿瘤细胞苏醒之间的机制联系，而Turrell等人现在指出乳腺癌中PDGF家族蛋白的调节失调。具体来说，从经典的PDGF-A和PDGF-B转移到一个富含PDGF-C的微环境中，在老龄或博莱霉素处理的小鼠中被确定为ER+DTC苏醒和转移性生长的媒介。为了强调PDGF-C在人类肺部衰老中的重要性，在一组由1197名健康人或癌症患者组成的宏观正常肺组织中，PDGF-C的表达也与年龄呈正相关。

PDGF-C主要由成纤维细胞产生，在较小的程度上由骨髓细胞产生，但不由上皮细胞产生。虽然没有测试老年肺内其他细胞类型的作用，但本研究的实验指出，成纤维细胞是肺内负责PDGF-C随年龄增长的关键细胞类型7。值得注意的是，体内共同注射ER+癌细胞和癌症相关的成纤维细胞导致了有效的转移生长，而当PDGF-C在癌症相关的成纤维细胞中被遗传抑制时，转移的形成被阻止。有趣的是，作者进一步揭示了肺部的ER+ DTCs和成纤维细胞之间的复杂反馈回路。详细来说，ER+ DTCs分泌PDGF-C，其功能是通过其同源的受体酪氨酸激酶PDGFRα9激活周围的成纤维细胞，而这些被激活的成纤维细胞反过来又分泌高水平的PDGF-C，导致一个PDGF-高的微环境，促进ER+ DTCs的苏醒，从而导致转移性生长和复发。令人震惊的是，ER+乳腺癌细胞在体外和在传统上用于癌症研究的年龄范围（8-12周岁）的年轻小鼠中PDGF-C的表达非常低，突出了在适当的生理背景下进行研究的重要性。癌细胞和肺成纤维细胞之间的这种相互作用具有治疗潜力，因为用伊马替尼抑制PDGFRα，这是一种成熟有效的治疗费城染色体阳性血癌的方法，可以阻止成纤维细胞的激活和随之形成的PDGF-高微环境，从而防止转移性生长。使用针对PDGF-C的中和抗体也得到了类似的结果。

重要的是，有几个问题仍未得到解答。首先，这项研究没有解决第二器官微环境中不同细胞类型的作用，这些细胞可能塑造DTCs细胞命运。例如，众所周知，巨噬细胞在纤维化和老肺中的数量增加，表明这种细胞类型的潜在作用。其次，除了可溶性分子外，随着年龄的增长，肺部发生的结构变化以及纤维化的一个关键组成部分是高水平的细胞外基质的沉积，特别是不同类型的胶原蛋白，最近已被证明可以控制休眠到增殖的转变。迄今为止，还不清楚在纤维化或老化的肺中这些不同的胶原蛋白类型是如何对DTC的命运作出贡献的。解决这些问题将加强我们对DTC细胞命运如何受宿主生理学调控的理解，从描述组织微环境中出现的信号到理解将这些信号整合到癌细胞中以塑造其细胞命运的机制。

成纤维细胞通过旁分泌信号作为转移性生长的增效剂的作用是有据可查的。然而，这项研究现在证明了成纤维细胞在衰老的背景下促进乳腺癌DTCs苏醒的作用。这将宿主生理学的变化与ER+乳腺癌细胞的命运转变联系起来，并强调需要考虑患者的生物学特性及其对致瘤过程的影响。此外，该研究提出了ER+乳腺癌细胞与肺部微环境之间的新型年龄相关串扰机制对PDGF-C的影响。因此，中断PDGF-C介导的老年肺内串扰的治疗药物，如伊马替尼，可能成为限制ER+乳腺癌复发和延长ER+乳腺癌老年患者的寿命和生活质量的重要工具。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05939-3

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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