在肛周克罗恩病中微生物感知和缺陷清除：补体因子B的作用

背景

瘘管性肛周疾病是克罗恩病 (CD)的常见表现之一。12%至41%的CD患者会出现瘘管疾病或脓肿的肛周并发症。虽然复杂和多因子CD的疾病易感性与100多个遗传位点相关，从而可以深入了解病理生理学，但对疾病亚表型 (如瘘管性肛周疾病)的遗传基础和功能机制了解较少，需要更好的机制和治疗见解。

简介         

2023年4月25日，来自英国牛津大学的Arya Ghate和Holm H. Uhlig在Gut (IF: 23.79)杂志上发表名为Defective microbial sensing and clearance in perianal Crohn's disease: a role for complement factor B的研究[1]。

主要结果

在稳态条件下，具有高吞噬活性的组织常驻肠巨噬细胞在不引起炎症免疫反应的情况下摄取并消除肠内易位细菌。在炎症性肠病 (IBD)中，多种因素，包括肠道生态失调和可能因溃疡和炎症引起的上皮屏障受损，可导致易位和潜在入侵细菌的大量涌入。为了防止细菌的全身扩散并在必要时对细菌进行区隔，存在许多病原体识别机制，包括抗体介导的识别和补体激活，以及单核细胞和中性粒细胞积累，吞噬和细胞内清除。细胞反应机制还包括肉芽肿形成和成纤维细胞修复机制，所有这些机制都旨在减少细菌的传播。肛周瘘管疾病和脓肿的形成是入侵细菌控制不完全和修复缺陷的结果。炎性辅助性T细胞 (Th)1/Th17、产生肿瘤坏死因子 (TNF)和金属蛋白酶的巨噬细胞以及产生转化生长因子-β (TGF-β)和白细胞介素-13 (IL-13)的成纤维细胞参与了肛周瘘管的微环境。TGF-β和TNF是影响细胞向上皮间充质转化的主要因素，上皮细胞向更具迁移性和穿透性的间充质细胞转化。金属蛋白酶对细胞外基质的修饰是肛周瘘形成的另一个病理生理因素，为肛周并发症创造了一个特有的炎症微环境特征。

单基因IBD的形式 (如慢性肉芽肿病、凋亡蛋白X连锁抑制剂 (XIAP)缺乏症、Hermansky-Pudlak综合征、Niemann Pick C型或葡萄糖-6-磷酸代谢缺陷)表明，抗菌活性缺陷与瘘管性CD表型之间存在明确的关联。除了杀死被吞噬细菌的细胞固有缺陷外，吞噬功能缺陷也可能导致瘘管性CD。实际上，由于MD2 (TLR4的核心受体)中的功能丧失变体导致的toll样受体-4 (TLR4)信号传导缺陷，在吞噬作用中表现出缺陷，而细胞内在杀伤是正常的。

在Gut中，Marzieh Akhlaghpour等人研究了与肛周CD相关的临床、人口学、血清学和遗传因素。主要发现是肛周CD与抗酿酒酵母抗体和抗外膜蛋白C抗体以及一些遗传位点的相关性。其中，编码补体因子B (CFB)基因的单核苷酸多态性与CD的肛周并发症有关。CFB基因的这种编码变异 (p.G252S)导致产生一个新的糖基化位点，从而降低了CFB与其底物补体3b (C3b)结合的能力，影响了替代补体通路的激活CFB中的p.G252S变体在体外降低了巨噬细胞的吞噬能力，因此可以为补体系统的激活与肛周CD之间的关系提供机制见解 (图1)。尽管Marzieh Akhlaghpour等人在体外吞噬实验中证明了p.G252S的基因剂量效应，但没有证据表明基因剂量效应与CD或肛周并发症的严重程度有关。

补体系统的激活是包括IBD在内的许多炎症性疾病的特征性发现。补体系统的总体定量和定性活动在个体中是不同的，导致一种称为复合型的表型。在大多数IBD患者中，CFB的激活可能是宿主保护因子，并且在炎症期间过度表达。但在CFB表达缺陷的患者亚组中，可能会出现CD和瘘管疾病。有趣的是，补体激活的增加也可以引起肠道病理，因为已知补体缺陷，如衰减加速因子 (DAF, CD55)的丧失功能变异，会导致补体激活失控，导致淋巴管扩张和蛋白质丢失性肠病以及IBD样免疫病理。IBD也被描述为补体功能缺失缺陷患者的一种表现表型，但尚不清楚这些是否仅仅是随机关联。

结论及展望

虽然补体系统通常被称为细胞外病原体识别系统，但最近的数据表明细胞内补体激活的潜在作用。与经典的激活级联产生激活产物 (如C3a和C5a)无关的其他细胞内机制与免疫细胞的炎症反应有关。有趣的是，在巨噬细胞中也检测到细胞内替代通路C3转化酶C3bBb。这种细胞内激活可导致巨噬细胞产生C5a和线粒体炎症反应。因此，CFB基因的变异也可能影响细胞内补体激活，并构成了一个有趣的探索途径。

原文链接

https://gut.bmj.com/content/early/2023/04/24/gutjnl-2023-329801

参考文献

1.Ghate Arya,Uhlig Holm H,Defective microbial sensing and clearance in perianal Crohn's disease: a role for complement factor B.[J] .Gut, 2023, undefined: undefined.

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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