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题目：Lung adenocarcinoma promotion by air pollutants
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年4月5日
通讯作者单位：伦敦大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05874-3
主要内容：
空气污染与肺癌的发展有关。对临床样本和小鼠癌症模型的分析表明，由污染空气诱发的炎症和肿瘤促进过程是主要的罪魁祸首。
空气污染如何导致肺癌的内在机制一直难以确定。作者报告了对人类肺部样本和小鼠癌症模型的研究，阐明了这个问题。
氧气是许多生命形式所必需的。然而，尽管它很重要，人类已经用各种各样的污染物污染了大气。世界卫生组织已经得出结论，这种危险的轨迹已经导致了肺癌风险的增加，估计全世界每年有25万人的死亡可归因于大气污染。最好的长期解决方案是停止这种污染，但这样做会带来重大挑战，而且这种方法不太可能在短期内取得成果。
因此，已经开始研究，试图了解污染是如何诱发肺癌的，并寻找方法来防止暴露在污染中的人患上这种疾病。希尔和他的同事们提出了一个多学科的分析和技术之旅，帮助展示了污染如何与肺部细胞相互作用，促进最终导致恶性肿瘤的变化（图1）。
作者在英国、韩国和加拿大的几组病人中对空气污染的流行病学及其与肺癌的联系进行了详细分析。作者还搜索了与空气污染有关的肿瘤和与吸烟有关的肿瘤之间的差异。这表明，生活在高污染地区的非吸烟者比生活在低污染地区的非吸烟者更有可能患上肺癌，尽管个人层面的风险不是特别高，而且肯定比吸烟导致的癌症风险要小。
为了确定空气污染是如何导致癌症的，作者分析了生活在污染地区的非吸烟者的肿瘤DNA样本的序列，并报告说，这些序列表现出少数被称为点突变的遗传变化，这可以激活已知的驱动癌症发展的基因。发现的突变是那些与正常过程相关的突变--基本上是由细胞分裂过程中DNA复制时发生的错误导致的。相比之下，吸烟者的肿瘤的DNA显示出一种独特的突变特征，由于烟草烟雾中存在诱发突变的成分而产生。
如果空气污染没有诱发与烟草烟雾相同的突变，或者根本没有任何明显的突变，那么空气污染是如何导致非吸烟者的肺癌的呢？以前工作中的两条线索可能有助于提供答案。
2020年的一项研究报告了暴露于20种已知或疑似人类致癌物（致癌物）所诱发的小鼠肿瘤的DNA测序。这些数据表明，只有少数致癌物作为诱变剂，增加了突变的数量（突变负担）或诱发了特定的突变特征。这表明大多数致癌物不一定是强烈的诱变剂来导致癌症。其他工作表明，许多突变，包括那些与癌症发展有关的突变，可以在老化过程中在正常的人体组织中积累，而不会引起任何明显的癌症相关变化。似乎高度突变的细胞可以在正常组织中休眠而不造成问题，直到被一个过程 "唤醒"，使细胞转化为活跃生长的早期肿瘤。
这种情况的先例来自于20世纪40年代的研究，显示 "启动细胞"（由煤焦油中的诱变剂突变，尽管这在很久之后才被证实）在小鼠皮肤中保持休眠状态长达一年。然而，这些细胞可以通过几周的 "肿瘤促进剂"--一种从巴豆油中提取的化学刺激物--的处理而被激活，形成早期的肿瘤。这种化学物质后来被称为肿瘤促进剂（TPA），它是炎症、增殖和其他癌症特征的激活剂。
这些先前的数据提出了一种可能性，即大多数环境致癌物，包括污染空气中的致癌物，都是为了促进那些预先存在的癌症启动（致癌）突变的细胞。事实上，空气污染和烟草烟雾的微粒和化学成分在20世纪60年代使用相同的小鼠皮肤模型进行了测试，发现具有这种促进活性。香烟烟雾虽然明显是一种强烈的诱变剂，但也会诱发炎症并具有促进肿瘤的活性，这可能解释了为什么它是一种强大的致癌物。吸烟的替代物vaping，也已知会诱发炎症，是否能以类似于空气污染的方式诱发肺癌，还有待确定。
Hill等人使用小鼠肺癌模型和在三维培养物（器官）中生长的人类细胞的组合来测试以下假设：空气污染中小于2.5微米的颗粒物（称为PM2.5）以类似于TPA的方式发挥作用，诱导带有预先存在的癌症启动突变的肺细胞生长。编码表皮生长因子受体（EGFR）蛋白的基因（已知在一些人类肺癌中发生突变，特别是在非吸烟者中）或Kras基因（肺癌中常见的突变基因）的基因工程突变的小鼠，与缺乏这些突变的小鼠相比，在接触PM2.5仅仅几周后就出现了生长更快的肺部肿瘤。
对正常肺组织活检的DNA进行测序，其中一些人被诊断为肺癌或其他癌症，在18%和53%的样本中分别检测到携带EGFR或KRAS突变的细胞。最合理的解释是，人类在正常肺细胞的复制过程中容易自发获得突变，或通过接触诱变剂获得突变，但这些突变不会立即导致疾病，因为肿瘤不会开始生长，组织结构基本上保持完整。然而，对于生活在空气污染地区的人来说，这些细胞可能会突破通常会限制其增殖的障碍，最终达到肿瘤生长的阶段。
这些结果对如何思考癌症预防有重大意义。一个流行的癌症进化模型假设，肿瘤的产生是突变的不可阻挡的积累的结果，每一个突变都会激活一个特定的阶段或信号通路，推动癌症的发展（图1a）。目前，没有什么可以做的，以消除积累在正常组织中的突变细胞，但如果存在一个影响癌症发展速度的促进阶段（图1b），那么抑制这个阶段可能是预防癌症的有效方法。
鉴于Hill及其同事的研究结果显示，在PM2.5诱导的小鼠肺部炎症期间，蛋白质白细胞介素-1β（IL-1β）的表达增加，并且基于一项关于人类心血管疾病的研究显示，IL-1β靶向抗体可以减少肺癌的发病率，作者将Egfr突变型小鼠暴露于PM2.5和针对IL-1β的抗体。与没有接受抗体的小鼠相比，这种抗体治疗导致了肺癌形成的显著减弱。作者将抗体治疗的减弱效果归因于这样一个事实：PM2.5诱发了持续的炎症，随后被称为巨噬细胞的免疫细胞被招募到肺部。这些巨噬细胞提供信号分子，包括IL-1β，可以激活一些肺部干细胞，称为AT2细胞，开始生长，特别是如果它们有Egfr突变。
通过用昂贵的抗IL-1β抗体治疗全世界数以百万计的接触者来预防污染引起的肺癌是不可行的。尽管如此，从希尔及其同事的研究中获得的知识可能会重振对更现实的预防措施的探索，包括饮食干预的可能性。一些饮食因素降低了小鼠TPA促进的皮肤癌的发病率，部分是通过抑制IL-1β以及其他炎症介质的表达。已发表的工作报告称，使用抗氧化剂分子、抗炎剂或针对各种炎症介质的抗体，对小鼠皮肤进行了数百项预防肿瘤促进的研究。
考虑到过去在没有真正了解相关机制的情况下，试图快速从小鼠研究跳到人类研究，有时会导致昂贵的失败，那么这些关于肿瘤促进的生物信息库如何才能为人类癌症预防试验提供最佳信息呢？良性的早期生长与高风险的前期恶性肿瘤是不同的，认识和解决后者对于制定有效的癌症预防措施至关重要。希尔及其同事的研究结果应有助于将重点转移到饮食或药物预防由呼吸污染空气引起的癌症上，而公众则等待减少污染的努力取得进展。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05874-3
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