Nature：促使炎症发生的可药用铜信号传导途径

论文ID

题目：A druggable copper-signalling pathway that drives inflammation

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年4月26日

通讯作者单位：法国抗癌联盟

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06017-4

主要内容：

研究发现，在称为线粒体的细胞器中发现的铜离子调节着细胞状态转换的细胞变化。一种抑制铜介导的催化作用的小分子可以抑制称为巨噬细胞的免疫细胞的激活，在急性炎症的模型中赋予治疗效果。

细胞如何对其环境中的物理和化学变化做出快速反应？虽然基因突变可以导致细胞属性的变化，但非基因机制可以驱动快速适应，这种现象被广泛称为细胞可塑性。细胞可塑性参与了健康和疾病的基本生物过程。例如，肿瘤细胞可以从高度增殖状态转变为更具侵袭性的状态，从而促进癌症的转移。在炎症期间，免疫细胞可以转变为执行炎症反应和促进组织修复的细胞。在失调的炎症过程中，这些转化会出现问题，导致组织损伤。调节免疫细胞激活和驱动炎症的分子机制并不完全清楚。是否存在一个可以利用来进行治疗干预的炎症主调节器？

在之前对一种天然产品的作用机制的调查中，作者发现铁是其目标，该产品被报道可以选择性地杀死癌症干细胞。这导致作者发现铁的吸收在这些细胞中被上调，并且它驱动着癌细胞的可塑性，在表观遗传水平上发挥作用，即通过影响基因表达而不影响DNA序列。在这些细胞中，作者还发现细胞膜蛋白CD44，即透明质酸分子的主要受体，调节着铁结合透明质酸的吸收。这促使作者去寻找控制免疫细胞可塑性的类似分子机制。在这项研究中，作者使用一种称为质谱的技术对巨噬细胞激活前后的金属含量进行了分析。这显示了激活的炎症巨噬细胞中铜和铁的增加，而这些增加主要是由CD44和透明质酸介导的。进一步的调查没有发现一种已知的铜依赖性酶在炎症性巨噬细胞中被上调。这表明在激活的巨噬细胞中存在一个化学反应性的铜离子池。

作者发现，称为线粒体的细胞器中的铜(ii)离子直接催化过氧化氢对称为NADH的代谢分子的氧化，从而产生NAD离子（图1）。这驱动了作为免疫细胞激活基础的代谢和表观遗传程序。值得注意的是，作者发现二甲双胍，一种用于治疗2型糖尿病的药物，可以干扰巨噬细胞的激活，可能是因为它与线粒体中的铜离子结合，阻止它们催化NADH的氧化。利用热力学原理，作者设计了一种二甲双胍分子的二聚体，称为LCC-12（也被称为supformin），在与铜结合和使线粒体中铜（ii）介导的催化作用失活方面比二甲双胍还要好。令人震惊的是，LCC-12促进了急性炎症动物模型的生存。这些结果验证了生物学中的一个关键概念，即对细胞可塑性的药理控制可以带来治疗效果。

作者发现了一个调节细胞可塑性的一般铜信号通路。这一途径与长期以来人们所熟知的铜离子作为异体辅助因子的作用形成鲜明对比：铜离子与蛋白质结合以改变其功能的分子或颗粒。作者的研究表明，这种机制在各种疾病相关的环境中具有广泛的相关性，如癌症和炎症。它还阐明了一个信号通路，该通路在炎症和癌症这些明显不同的生物问题上是共同的，从而提出了一个问题，即在其他依赖细胞可塑性的生物过程中是否发生了类似的分子事件链--包括正常发育、伤口愈合和衰老。

作者建立的原始治疗策略可能广泛适用于治疗炎症，尽管急性炎症涉及的生物过程很复杂。现在需要进一步调查，以确定这种铜信号通路是否可以在临床上作为目标。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06017-4

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！