Nature：由计算机设计的新的蛋白质-蛋白质相互作用

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题目：De novo design of protein interactions with learned surface fingerprints

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年4月26日

通讯作者单位：洛桑联邦理工学院

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05993-x

主要内容：

通过计算设计创造蛋白质的相互作用是基础和转化生物学领域的一个关键挑战。一种使用机器学习的蛋白质表面特征的指纹的方法被用来生产合成蛋白质，这些蛋白质与免疫治疗或病毒目标的结合亲和力与自然发生的蛋白质相当。

蛋白质与蛋白质的相互作用在几乎所有的生物过程中都发挥着基本作用，包括信号转导、细胞生长和免疫防御。鉴于这些相互作用在平衡和疾病反应中的关键作用，与体内蛋白质相互作用的合成蛋白质--如工程抗体--是现代医学中最具变革性的治疗方式之一。目前，大多数合成蛋白是通过实验平台开发的，这些平台不知道这些蛋白在哪里以及如何与它们的目标接触。尽管计算设计方法取得了进展，但预测与目标相互作用的区域的氨基酸序列仍然是结构生物学中最具挑战性的问题之一。然而，对蛋白质-蛋白质相互作用的进一步理解、结构数据可用性的增加以及机器学习的进步，为改进蛋白质-蛋白质相互作用的设计方法创造了条件。

科学家们长期以来一直认为，蛋白质通过其表面的互补区域进行互动，就像相邻的拼图。然而，蛋白质-蛋白质界面从来都不是完全互补的，而且由于原子运动，蛋白质表面在不断变化。此外，这些表面在形状和形成的互补化学作用（如氢键）的类型上有很大的不同，这使得识别互补的化学作用特别具有挑战性。作者以前开发了一种名为MaSIF的方法，将蛋白质表面的模式转化为数字阵列，可用于识别倾向于形成蛋白质-蛋白质相互作用的区域，以及与特定目标互补的表面。作者现在提出，作者可以使用这些表示法来创造与生物医学相关目标结合的新蛋白质，首先确定一个蛋白质的目标位点，然后从大型蛋白质表面数据库中确定一个互补的表面。

为了实现这一目标，作者从公共数据库中的蛋白质结构中建立了小型蛋白质片段（或种子）数据库。这些种子被挑选出来，形成与感兴趣的目标位点互补的区域的基础，并随后利用计算设计将其纳入更大的蛋白质单元。通过这种方法，作者为SARS-CoV-2病毒的穗状蛋白和癌症免疫疗法的三个重要目标创造了新的蛋白结合物，它们都具有接近传统抗体的结合亲和力。此外，所有设计的蛋白质都参与了它们被开发的部位。总的来说，作者的管道可以很容易地推广到几个有治疗意义的蛋白质目标，并可以直接从电脑上生成蛋白质结合物。

作者的方案为许多基础生物学和治疗学应用打开了大门。科学家们可以利用作者的管道创造出比抗体更小的蛋白质结合剂，以特定的部位为目标，甚至可能是特定的构象状态。可以选择一些位点，以减少变异蛋白逃脱合成蛋白结合的风险，就像世界上一些SARS-CoV-2变体所经历的那样，这些变体对各种COVID-19疫苗不太敏感。编码合成蛋白的基因可以插入到细胞疗法中，如修改为针对癌症的免疫细胞。

目前的管道依赖于一个三维蛋白质种子数据库（图1），该数据库虽然很大，但不能普遍代表所有类型的蛋白质界面。所选择的片段是结构化的和可预测的，与那些在例如抗体中发现的片段不同。此外，作者的方法并不模拟蛋白质的潜在构象变化。总的来说，当合成蛋白的构象结构可以用目前的工具来预测，并且目标物处于一个特征明确的构象时，该方法表现良好。

进一步的研究应侧重于将表面指纹方法与其他机器学习概念相结合，如扩散模型或 "幻觉 "，这可以更好地模拟多变的蛋白质构象。总的来说，作者预计这些进展将对蛋白质疗法、刺激反应性细胞疗法和小分子诱导的蛋白质相互作用（有时被称为分子胶）的生物医学研究有所帮助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05993-x

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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