Nature：乳酸通过重塑促进后期的复合体来调节细胞周期

论文ID

题目：Lactate regulates cell cycle by remodelling the anaphase promoting complex

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年3月15日

通讯作者单位：哈佛医学院

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05939-3

主要内容：

饮食中的糖转化为乳酸分子是许多癌症的一个标志。一个新的乳酸盐结合伙伴的发现使人们了解到细胞如何将营养代谢与分裂的决定联系起来。

乳酸盐是一种由葡萄糖代谢形成的分子，由肿瘤和缺氧组织（如运动时的肌肉细胞）大量制造。在细胞外，血液中循环的乳酸可以作为许多组织的燃料来源。在细胞内部，一个未解决的问题是乳酸盐是否主要是一种注定要被排出的废物，或者它是否能直接与涉及细胞生理和疾病的过程 "对话"。作者确定了乳酸帮助细胞增殖的一种方式：通过抑制一种称为蛋白酶的酶，这种酶参与细胞周期调节。

除了提供能量和细胞构件外，代谢物可以直接与蛋白质和核酸结合，改变它们的功能。这个过程对整个生命树的生化调节非常重要，而且类似于小分子药物的工作方式。为了研究乳酸盐是否具有以前没有描述过的调节功能，作者利用了一种叫做热蛋白组分析的方法，这种方法通常用于研究药物。这种技术监测一种分子（配体）与蛋白质结合的能力，并防止蛋白质在加热时分崩离析--类似于使用一个额外的支撑杆来阻止帐篷在风暴中倒塌。使用这种方法监测乳酸对许多蛋白质的热稳定性的影响，作者确定UBE2C酶是一种被乳酸独特地稳定的蛋白质。

UBE2C是一种叫做APC/C的蛋白质复合物的组成部分，它控制着细胞周期的最后阶段（称为有丝分裂）的进展。基于像乳酸这样小的分子很少有增加热稳定性的功能的假设，作者收集了证据，证明乳酸通过帮助它与大型APC/C复合物结合来稳定UBE2C。这是一个具有挑战性的发现，因为有丝分裂需要APC/C和UBE2C之间的相互作用，而这个过程是在细胞内乳酸水平最高时发生的。

乳酸盐如何促进UBE2C与APC/C的相互作用？作者推测，它可能导致了一种蛋白质修饰，将这些蛋白质 "粘 "在一起。乳酸盐本身可以直接修改蛋白质，但令人惊讶的是，这一点没有被观察到。相反，作者发现乳酸具有强烈诱导一种被称为SUMO化的修饰（SUMO蛋白家族成员的附着）的作用，该蛋白APC4上有两个氨基酸残基，是APC/C的一个亚单位。此外，当这些APC4残基发生突变时，乳酸不再刺激APC/C与其底物--蛋白细胞周期蛋白B1或UBE2C的结合。

为了了解代谢物诱导的APC/C激活的生化机制，作者研究了乳酸对参与 "消除 "SUMO修饰的酶的抑制能力。以前的工作表明，蛋白酶SENP1在有丝分裂期间从APC4上清除SUMO。乳酸盐对SENP1的抑制可以解释乳酸盐诱导的APC/C的SUMO化，从而使UBE2C结合（图1）。作者决定仔细分析SENP1的结构。这揭示了一个感兴趣的部位--一个潜在的 "协调口袋"，供锌离子结合，靠近酶的活性部位。因为已知乳酸会与锌离子结合，作者提出高浓度的乳酸通过与这种锌离子相互作用来抑制SENP1，Liu等人提出了大量的生物化学和结构证据来支持这种机制的合理性。

作者试图解决的另一个关键问题是新发现的乳酸和APC/C之间的联系是否具有生理意义。作者使用生化定量法，结合对细胞体积的仔细测量，确认乳酸水平确实在有丝分裂时达到峰值。然后通过使用多种方法改变野生型和APC4突变型细胞系的细胞乳酸水平，来操纵乳酸和细胞周期之间的拟议关系。有丝分裂进展的几个标志，包括APC/C-基质降解和药物诱导有丝分裂停止的能力，在野生型细胞中高度依赖于乳酸，但在突变型细胞中不依赖于乳酸。这些发现与细胞中乳酸、SENP1和APC4之间存在的功能联系相一致。这一发现的另一个含义是，乳酸盐产生的抑制剂可能有助于克服对抗有丝分裂化疗药物的抗性，尽管这还有待证明。

奥托-沃伯格（Otto Warburg）在报告中指出，即使在有氧气的情况下，癌细胞也会将葡萄糖转化为乳酸，这与乳酸的另一种功能的确定相吻合。沃伯格还提出，这种错误的呼吸过程是癌症的根本原因。尽管这一理论在很大程度上已被取代，但作者的工作强调了这种 "沃伯格 "代谢物在细胞中的功能，并提出了更多有待发现的可能性。

该研究还提供了关于如何在代谢物用来与蛋白质对话的新兴语言中找到新 "单词 "的线索。除了使用药物-目标参与策略，如热蛋白组分析来解决这个问题，作者证明乳酸和SENP1之间的相互作用是立体选择性的（它有一个 "手性"，类似于左手只适合左手手套的方式），这是许多真实配体-受体相互作用的标志。作者使用一种基因编码的细菌酶来消耗乳酸，作为他们细胞验证的一部分，这种方法有可能被进一步开发，以操纵特定细胞器中的代谢物-蛋白质相互作用。

该研究产生的一个微妙的想法是，小的代谢物（如乳酸）对蛋白质的调节可能必须是合作的。在这种情况下，SENP1的抑制需要两个刺激因素：乳酸的积累和锌的存在。这让人想到其他合作性的代谢机制（如质子促进的富马酸盐亲电性，以及由称为二氧酶的铁和氧依赖性酶对代谢物2-氧代谷氨酸和琥珀酸盐的比例的感应）。设计实验来捕捉这些类型的多方互动将需要创造性和严格的验证，但是，正如作者的工作所证明的，这有可能揭示出代谢物信号的新篇章。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05939-3

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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