Nature：PI3Kβ控制PTEN缺失的乳腺肿瘤的免疫规避

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题目：PI3Kβ controls immune evasion in PTEN-deficient breast tumours

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年4月19日

通讯作者单位：哈佛和麻省理工学院布罗德研究所

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05940-w

主要内容：

具有某些驱动癌症的突变的肿瘤难以治疗。一种酶既控制增殖又抑制抗癌免疫防御的发现，预示着对新的癌症治疗策略的探索。

宇宙的传奇力量--如火与水，或光与暗--处于永久的平衡之中，在神话中，这种平衡的破坏会造成混乱。在细胞中，两种对立的酶--激酶和磷酸酶之间的微妙平衡被破坏，也会导致混乱。激酶通过向目标蛋白添加磷酸盐基团来点亮细胞信号灯，而这一行动被去除磷酸盐的磷酸酶所浇灭。这样一对对立的组合是激酶PI3Kβ和磷酸酶PTEN，它们一起深刻地影响着细胞和机体的命运。作者证明PI3Kβ和PTEN之间的不平衡不仅推动了肿瘤细胞的增殖，而且还有力地促进了肿瘤对免疫系统防御的逃避，导致了乳腺癌的进展和对最先进的癌症免疫疗法的抵抗。作者展示了强大的促进肿瘤的突变是如何启动信号级联，刺激肿瘤细胞增殖和免疫抑制的，并确定了一个能够控制这两种途径的单一治疗策略。

肿瘤患者中最常见的促癌（驱动）突变之一导致PTEN（一种肿瘤抑制因子）的缺失。PTEN的缺失使PI3Kβ信号不受控制，导致肿瘤细胞的生存和增殖，从而导致癌症的生长。然而，仅靠异常的细胞增殖通常不足以促进肿瘤的发展--癌症还必须有策略来抵御免疫系统的一系列敌意攻击，从而杀死肿瘤细胞。侵略性肿瘤可以通过三种方式逃避免疫系统（免疫逃避）：通过建立障碍，阻止称为细胞毒性T细胞的细胞杀伤性免疫细胞进入肿瘤；通过过度刺激细胞毒性免疫细胞（导致免疫细胞反应失调，称为衰竭）；或通过激活免疫细胞，抑制免疫反应。然而，对于大多数肿瘤如何直接促进这种免疫抑制却知之甚少。

通过对体外生长的PTEN缺陷的小鼠乳腺癌细胞系的全面研究，Bergholz及其同事表明，PTEN缺失会激活PI3Kβ，而PI3Kβ会引导一个分叉的信号通路：一个分支通过一个叫做AKT的激酶发出信号来促进肿瘤生长，以提高细胞的生存和增殖；另一个分支则通过一个叫做STAT3的转录因子来促成免疫抑制（图1）。

STAT3在抑制称为细胞因子的促炎症信号分子的表达和促进免疫抑制性细胞因子的表达方面具有明确的作用。作者报告说，通过基因缺失或使用小分子抑制剂抑制PI3Kβ或STAT3，导致细胞因子和称为趋化因子的免疫细胞激活蛋白的表达上升。这些因子包括CXCL10和GM-CSF，它们可以招募和激活各种免疫细胞：T细胞、树突状细胞和单核细胞。

抑制PI3Kβ或STAT3也导致了Psme3和Psmc5等基因的表达上升，这些基因是处理和呈现被称为抗原的肽片段所必需的。抗原呈递是触发免疫反应所必需的。表达水平下降的基因反而包括Ccl2、Il6和血管内皮生长因子（Vegfa, Vegfb, Vegfc和Vegfd）。这些下调的基因促进了肿瘤的生长、血管的发展或免疫抑制。

抑制小鼠的PI3Kβ或STAT3可刺激细胞毒性免疫细胞、抗原呈递树突状细胞和促炎性单核细胞的招募，从而导致有效的肿瘤靶向和抑制。给予PI3Kβ的药理抑制剂和一种针对免疫抑制蛋白PD-1的领先免疫疗法，可以根除乳腺肿瘤并在小鼠中建立免疫记忆，其中记忆T细胞 "记住 "以前与肿瘤细胞抗原的接触，并启动针对表达这些抗原的肿瘤细胞的防御反应。这项富有洞察力的工作显示了PTEN的缺失是如何通过允许PI3Kβ不受控制地点燃信号火而同时控制肿瘤的免疫抑制和增殖。PI3Kβ抑制剂通过逆转免疫抑制和失控的增殖，恢复了这个癌细胞世界的平衡。

由于PTEN缺失是所有类型癌症中最常见的驱动因素之一，因此确定驱动PTEN缺陷肿瘤免疫逃避的分子，并创建针对这些分子的疗法，是至关重要的。目前还不清楚PI3Kβ-STAT3信号通路的哪些下游目标对促进PTEN缺陷的肿瘤免疫抑制至关重要。关键目标是招募免疫抑制性巨噬细胞的趋化因子（如CCL2）；刺激血管形成以支持增殖的肿瘤细胞的因素（如VEGFA）；还是通过调节T细胞抑制性 "检查点"（如由PD-1介导的检查点）促进免疫抑制的途径？未来使用降低这些因素水平的方法进行的实验可能会回答这个问题。

遗传了PTEN突变的人患乳腺癌的风险比没有这种突变的人高四倍。在Bergholz及其同事提供的信息的基础上，能否开发出新的癌症风险、进展或治疗反应的预测性生物标志物？也许PTEN、PI3Kβ、STAT3或趋化因子和细胞因子的协调表达水平将能预测乳腺癌患者的疾病状况。因为PTEN的缺失会使人对曲妥珠单抗的治疗产生耐药性，曲妥珠单抗是一种针对HER-2蛋白（在一些乳腺癌中表达量很高）的抗体，这就提出了一个问题：将曲妥珠单抗和PI3Kβ抑制剂结合使用是否会产生治疗效果。

与抑制相关蛋白PI3Kα相比，抑制PI3Kβ并不增加血糖水平，但它确实抑制了胆固醇的生物合成并促进了代谢压力。也许以PI3Kβ为靶点是利用了肿瘤细胞的代谢依赖性，通过诱导细胞应激来促进治疗效果；对这些额外途径的考虑可能会指导未来对该类药剂的生物标志物和联合治疗的研究。现在很清楚的是，PI3Kβ的治疗性靶向可以通过抵消PTEN的损失和逆转癌症免疫抑制来恢复肿瘤细胞的平衡。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05940-w

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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