英文原题：Chirality Sensing of N-Heterocycles via ¹⁹F NMR
通讯作者：赵延川 (中国科学院上海有机化学研究所)
作者：Guangxing Gu (谷广星), Zhenchuang Xu (徐振创), Lixian Wen (温力先), Jinhua Liang (梁锦华), Chenyang Wang (王晨阳), Xiaolong Wan (万晓龙)
含氮杂环化合物结构丰富多样，其在生物、医药、农药等众多领域具有不可忽视的重要作用，特别是其独特的生物活性和药理特性。随着自动化和高通量技术的快速发展，手性分子的创造速度空前提升。为了应对这一挑战和机遇，有必要突破手性化合物检测方法的瓶颈。由于手性含氮杂环化合物中氮原子周围的位阻常常较大，现有的探针无法有效识别这类化合物。因此，亟需研发一种具有开放位点的新型探针，以实现这类分析物的手性识别，为生物、医药、农药等领域的研究和发展提供更为高效的手性分析工具。
近日，中国科学院上海有机化学研究所赵延川研究员课题组成功开发出一种具有开放识别位点的新型手性含氟探针。通过在苄位引入手性位点，使探针平面发生不对称扭转，形成类螺旋手性结构，从而实现对手性分析物的有效区分 (图1)。该探针可由商业可得原料快速制备，具有合成简单、成本低的优势。探针上的弱结合乙腈能够迅速被含氮杂环类分析物取代，且生成的探针-分析物复合物具有足够的稳定性。这种稳定性使得探针可以产生具有不同化学位移的特征氟谱信号，与不同立体构型的分析物一一对应。
图1. 含氟探针的结构和检测原理
作者利用该探针对多种生物相关分析物进行了手性分析。如图2所示，该方法适用于2-取代哌啶 (A2, A3, A5)、吗啉 (A6) 和哌嗪 (A10, A11) 的手性区分，不同的对映体产生的氟谱信号的化学位移具有显著差异。带有3-位置取代基团的哌啶也可被有效区分 (A8, A9)。对于这些分析物，新产生的¹⁹F信号之间的化学位移差随着分析物的手性中心距离探针4-R 的手性中心增大而变小。该手性检测方法可以拓展应用于区分手性五元杂环化合物，如2-取代吡咯烷 (A12, A15)。对于手性芳香含氮杂环，除了吡啶类分析物，其他类别的含氮杂环分析物，如喹啉 (A19)、苯并[d]噁唑 (A23) 和噁唑-5(4H)-酮 (A24)，也可通过探针4-R 实现准确区分，进一步体现了其广泛的适用范围。此外，该方法还适用于解析各种杂环药物的手性，例如氟卡胺 (A25) 和兰索拉唑 (A26) 等。
图2. 利用探针4-R 对区分检测手性含氮杂环类分析物
有趣的是，在对某些饱和五元和六元杂环化合物进行分析时，观察到了¹⁹F NMR信号的裂分 (如A8，A12，A15)。¹H去耦¹⁹F核磁实验和氘化实验证明，探针上的三氟甲基与分析物氮原子相连的氢原子发生耦合作用 (图3a-d)。而对于氮杂芳环类分析物，光学纯的分析物有时也会产生两个新的¹⁹F NMR信号。作者推测，这种现象可能是由于光学纯的手性氮杂芳环类分析物与探针4-R 从不同方向络合，得到的多个构象不同的复合物之间转换受限所致 (图3e,f)。
图3. 探针4-R 与手性分析物之间络合模式探索
作者在不对称合成兰索拉唑的反应中 (图4) 验证了含氟探针在快速手性分析中的实用性。在这些反应中，Fe(acac)3的手性配体通过 (S)-2-氨基-3,3-二甲基丁-1-醇与各种水杨醛之间的缩合反应原位生成，通过用过氧化氢氧化硫化物前体5生成兰索拉唑。将在不同反应条件下获得的粗产物与含氟探针直接混合即可进行手性分析。这一检测方法为不对称合成和生物催化反应提供了一种快速、高效的对映体组成分析手段，有望推动相关研究和技术的进一步发展。
图4. 利用含氟探针检测不对称反应对映选择性
这一成果以“Chirality Sensing of N-Heterocycles via ¹⁹F NMR”为题发表在JACS Au 期刊上 (doi: 10.1021/jacsau.2c00661)。该工作得到科技部、国家自然科学基金委相关基金的大力资助。
课题组网站：http://zhaolab.renjucs.com/
中国科学院上海有机化学研究所的赵延川研究员长期致力于发展基于时空维度调控的仿生功能分子材料，关注不同领域交叉融合，研究方向主要包括¹⁹F色谱核磁共振检测技术 (Cell Reports Phys. Sci. 2020, 1, 100100)、仿生功能分子 (J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 3162) 和大分子自组装多孔晶体。课题组近期计划招收研究助理2名，博士后2名，从事超分子化学和核医学影像方面的研究，欢迎有志于从事相关研究的优秀人才加入。
转自：“ACS美国化学会”微信公众号
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