英文原题：Synergistic Li/Li bimetallic system for the asymmetric synthesis of anti-tuberculosis drug TBAJ-587
通讯作者： 张万斌（Wanbin Zhang）
作者：Tanveer Ahmad、高峰 (Feng Gao)、李静 (Jing Li)、张振锋 (Zhenfeng Zhang)、宋涛 (Tao Song)、袁乾家 (Qianjia Yuan)
背景介绍
贝达喹啉（BDQ）是近40年来治疗结核病（TB）最有效的药物。近年来，耐贝达喹啉药物的患者陆续出现，为结核病的治疗带来了新的挑战。为了克服该问题，结核病联盟（TB Alliance）先后开发了BDQ的类似物TBAJ-876和TBAJ-587。研究表明，该类化合物和BDQ相比，在安全性和药代动力学方面都有更优异的表现，具有更低的hERG通道抑制性，有望解决贝达喹啉的耐药问题。目前作为一类新型的抗结核药物分别进行III期和II期临床试验。在比尔及梅琳达·盖茨基金会委托下，张万斌教授团队首次基于Li/Li双金属协同活化策略和催化剂与底物之间的CH…HC弱相互作用策略，已经攻克了不对称合成BDQ（Sci. China Chem. 2022, 65, 1968）和TBAJ-876（Chin. J. Chem.2023, 41, 1319）的难题。然而，与BDQ和TBAJ-876相比，TBAJ-587由于其结构更为复杂，找到合适的催化体系来实现其不对称合成仍然存在着巨大的挑战。
文章亮点
1、基于Li/Li双金属协同催化策略，首次实现了抗结核药物TBAJ-587的不对称合成；
2、该方案可以在克级规模下顺利完成TBAJ-587的不对称合成，产品收率高达90%，80:20 er(简单再结晶后为99.9:0.1 er, 5:1 dr)，具有良好的应用前景。
图文解读
在比尔及梅琳达·盖茨基金会的连续资助下，上海交大张万斌课题组尝试以化合物1和2为起始原料，建立合适的催化体系来解决TBAJ-587的不对称合成难题。首先他们提出了一个Li/Li双金属协同体系参与的反应途径模型，如图1所示。在他们建立的模型中，合理的分析了双金属协同体系的过程：两个含有N/O原子的手性配体L1和L2与Li+配位，分别在亲核试剂和亲电试剂上形成两种不同的手性Li配合物，进而分别控制产物的两个手性中心。
图1. 提出合成TBAJ-587的协同Li/Li双金属协同体系。
提出该模型以后，该团队分别对Li/Li双金属协同体系的配体（Table 1）、溶剂、温度、添加剂（Table 2）等反应条件进行了详细的筛选，最终确定了反应的最佳条件，建立了该反应的最优Li/Li协同催化体系。
Table 1. Li/Li双金属协同体系的建立
Table 2. 添加剂的筛选
确定最佳反应条件后，在5克规模下该反应可以顺利进行，以90%收率，1:1 dr，80:20 er得到7.3 g的混合产物（图2a）。经硅胶柱层析分离后，他们探索了一种简单高效的溶剂拆分方案来纯化目标产物（99.9:0.1 er, 5:1 dr）。该方案有望为生产临床试验用药品提供良好的工艺基础（图2b）。
图2 .克级规模的合成以及溶剂拆分纯化方案
基于前期的研究经验以及本研究的实验结果，该团队提出了不对称合成TBAJ-587的Li/Li双金属协同体系的反应路径（图3）。首先，等当量的LDA与底物1反应生成去质子化1和iPr2NH。随后，去质子化的1和配体L4与Li+配位生成配合物8。同时，剩余的LDA与生成的iPr2NH和底物2配位形成四配位的配合物9。然后8与9反应生成中间体10。经过配体和Li+交换过程，一个Li+（蓝色标记）和iPr2N-与iPr2NH从10中释放出来。同时，另一个Li+（红色标记）保留，形成中间体11。最后，释放出的Li+和iPr2N-结合生成催化物种LDA用于下一个循环。反应被水淬灭后，中间体11水解生成产物3并释放出配体L4。
图3. 可能的反应机理
总结与展望
该研究开发了一种新型的Li/Li协同双金属体系，首次实现了抗结核药物TBAJ-587的不对称合成。在该体系中，Li+和配体与亲核试剂和亲电试剂分别形成两种不同的四配位锂配合物协同活化亲核试剂和亲电试剂，进而选择性控制目标产物的立体中心。在5克规模下该反应可以顺利进行，以90%收率，1:1 dr，80:20 er得到目标产物，经简单的溶剂拆分可高效纯化目标产物（99.9:0.1 er, 5:1 dr）。该方案有望为生产临床试验用药品提供良好的工艺基础。
通讯作者信息
张万斌 教授
张万斌，上海交通大学化学化工学院讲席教授；1997年在日本大阪大学取得博士学位；1997年至2001年在日本大阪大学工学部应用化学系任助理教授；2001年至2003年在日本三菱化学株式会社横滨综合研究所任主任研究员；2003年至今上海交通大学教授/特聘教授/讲席教授；2017年起担任上海市手性药物分子工程重点实验室主任。
张万斌教授长期从事不对称催化和药物及其关键中间体的高效合成方法研究。主持和参加国家重大新药创制专项、国家自然科学基金委重大、重点及面上项目以及上海市科委、教委和经信委重大和重点科研项目等。在催化剂的创制、反应的设计以及工艺的开发等研究领域取得了系统性研究成果。相关研究成果已发表包括Nat. Chem., Nat. Sci., CCS Chem., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.和Nat. Commun.在内的SCI论文260余篇，获得授权发明专利50余项。已有多项科研成果实现工业化应用或技术转让，实现了薄荷醇、贝达喹啉、布瓦西坦、瑞德西韦和青蒿素等多种重要手性化合物产业化的关键技术突破，其中柠檬醛的高效不对称氢化转化技术已被成功应用于年产1000吨薄荷醇工业化生产；自主设计开发的双环咪唑催化剂在磷手性控制方面（比如核苷前药和农药）表现出独特的性能，成功用于抗病毒药物瑞德西韦的首次不对称催化合成。入选国家“万人计划”教学名师、中国化学会会士，上海领军人才和上海市优秀学术带头人。曾获中国产学研合作创新成果奖一等奖、上海市自然科学奖一等奖和上海市产学研合作优秀项目奖特等奖等多项奖励。
张万斌课题组主页：
http://wanbin.sjtu.edu.cn/
张万斌教授介绍：
https://scce.sjtu.edu.cn/teachers/1430.html
转自：“ACS美国化学会”微信公众号
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