Hepatology | 山东大学徐云飞/张宗利从胆汁外泌体鉴定出可用于胆管癌预后评估的miRNA，并揭示了其促进胆管癌的机理

以下文章来源于iMedicines ，作者吕

胆管癌(CCA)是一种起源于胆管的高致死率恶性肿瘤。目前的CCA诊断和预后评估不能满足临床需要。

2023年5月5日，山东大学徐云飞及张宗利共同通讯在Hepatology（IF=17）在线发表了题为“Bile exosomal miR-182/183-5p increases cholangiocarcinoma stemness and progression by targeting HPGD and increasing PGE2 generation”的研究论文，该研究通过评估胆汁外泌体浓度和成分来估计胆汁液体活检的临床意义。

该研究结果显示CCA细胞将外泌体miR-182/183-5p分泌到胆汁中，靶向CCA细胞和MCs中的HPGD，增加PGE2和VEGF-A的释放。PGE2通过激活PTGER1促进干性。该研究结果揭示了一种依赖于胆汁外泌体miR-182/183-5p和MCs的CCA自我驱动进展，这是CCA和胆汁相互作用的一种新模式。

胆管癌(CCA)是一种高度致命的肝胆系统恶性肿瘤。中国是CCA患病率最高的国家之一，近几十年来CCA的发病率不断上升。根据不同的解剖位置，CCA可进一步分为肝内CCA(iCCA)、肝门周围CCA(pCCA)和远端CCA(dCCA)，它们有不同的治疗选择和生物学行为。CCA预后极差，总5年生存率不足10%。化疗、放疗等传统辅助疗法对CCA的疗效有限，新型CCA疗法的发展停滞不前。对CCA进行准确预后分层的生物标志物是精确治疗的必要条件，目前的预后评估不能满足临床需求。

CCA尤其是pCCA/dCCA的诊断有时很困难，因为它与弥漫性胆管炎具有相似的症状和影像学特征。胆汁检测在液体活检领域的研究很少，因为胆汁不能通过无创方法获得，但它具有潜在的临床意义，该研究之前发现胆汁中的一些蛋白质如HMGB1或FGF7可以帮助诊断CCA并预测预后。此外，胆汁中的这些蛋白可以通过自分泌/旁分泌模式促进CCA的进展。因此，研究CCA的胆道成分及其临床相关性对CCA的诊断、预后预测和CCA进展的阐明具有重要意义。

细胞外囊泡(EVs)包括外泌体，可以被包括原核生物和真核生物在内的各种细胞释放。外泌体起源于直径为40 ~ 160 nm(平均100 nm)的内泌体，可以携带许多细胞成分，包括DNA、RNA、蛋白质和脂质，这些细胞成分对细胞通讯和物质交换至关重要。异位外泌体释放是恶性细胞的特征，恶性细胞与正常细胞的外泌体含量不同。对于癌细胞来说，外泌体是重塑肿瘤微环境和调节转移前生态位的重要途径。CCA血清外泌体的临床意义和功能已有一定的报道，但CCA患者与非恶性受试者胆汁中外泌体的差异研究甚少。先前有研究称，恶性CBD狭窄患者胆汁中EV数明显高于非恶性狭窄患者，但由于CCA患者数量不足(n=5)，且EV量化方法仅包括NTA，该结论不太具有说服力。需要更大的队列和更准确的结果来验证胆汁中外泌体的临床相关性。

胆汁外泌体miR-182/183-5p如何促进CCA进展和血管生成的示意图（图源自Hepatology ）

为了探讨CCA患者胆汁和血清中外泌体的临床意义和生物学功能，该研究提取了CCA、胆总管结石(CBDS)和胰管腺癌(PDAC)患者胆汁和血清中的外泌体。检测这些标本的外泌体数量和含量，包括miRNA和蛋白质。该研究发现miR-182-5p和miR-183-5p是胆外泌体中CCA与其他疾病之间差异最大的成分。通过体外/体内实验和PDX实验，该研究确定了miR-182/183-5p的靶基因，并阐明了外泌体miR-182/183-5p诱导CCA进展的机制。

总之，这些研究结果表明，胆汁外泌体中的miR-182/183-5p可能是CCA的生物标志物之一，具有潜在的临床价值。此外，该研究发现miR-182/183-5p通过调节JAK2/STAT3途径促进CCA的进展和血管生成，为发展新型CCA治疗提供了新的治疗靶点。这项研究为探索胆汁外泌体在CCA诊断和治疗中的潜在作用提供了重要的理论和实验基础。未来的研究可以扩大样本量，结合其他生物标志物，建立CCA的准确诊断和预后预测模型，为CCA的早期诊断和个体化治疗提供更好的临床支持。

原文链接：

https://journals.lww.com/hep/Abstract/9900/Bile_exosomal_miR_182_183_5p_increases.419.aspx

转自：“iNature”微信公众号

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