Nature Metabolism | 姜卫红/顾阳/秦贵军发现降解阿卡波糖的肠菌酶，近一半中国人肠道内有

药物可以被肠道菌群修饰或降解，这需要在个性化治疗中加以考虑。抗糖尿病药物阿卡波糖是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，其临床疗效因个体而异，原因尚不清楚。

2023年5月8日，中国科学院分子植物科学卓越创新中心姜卫红、顾阳及郑州大学秦贵军共同通讯在Nature Metabolism（IF=20）在线发表题为“Inactivation of the antidiabetic drug acarbose by human intestinal microbial-mediated degradation”的研究论文，该研究发现抗糖尿病药物阿卡波糖可以被人肠道微生物降解灭活。该研究在人类肠道中发现了阿卡波糖降解细菌，称为Klebsiella grimontii TD1，其与患者对阿卡波糖的耐药性有关。宏基因组分析显示，在对阿卡波糖反应较弱的患者中，Klebsiella grimontii TD1的丰度更高，并随着阿卡波糖治疗的时间推移而增加。

在雄性糖尿病小鼠中，共同给药Klebsiella grimontii TD1可降低阿卡波糖的降血糖作用。该研究在K. grimontii TD1中进一步鉴定了一种阿卡波糖优选的葡萄糖苷酶Apg（中国人中表达Apg的肠菌是最常见的，分布达到48%，加拿大和丹麦人仅有3.6%和3.7%），它可以将阿卡波糖降解为小分子，并失去抑制剂功能，广泛分布于人类肠道微生物中，尤其是K. grimontii TD1中。该研究结果表明，由于阿卡波糖被肠道细菌降解，相对较大的人群可能面临阿卡波糖耐药性的风险，这可能是非抗生素耐药性的一个临床相关例子。

2型糖尿病（T2DM）是一种常见的慢性代谢性疾病，其发病率在全球范围内呈逐年上升趋势。阿卡波糖是治疗T2DM的一线药物。然而，临床数据显示，该药物的效果存在明显的个体差异，一些患者在长期使用后出现严重耐药性，其机制尚不完全清楚。阿卡波糖具有假四糖结构，可与底物竞争抑制α-葡萄糖苷酶，包括人小肠上皮细胞中的α-淀粉酶、蔗糖酶和麦芽糖苷酶，从而降低食物中复合碳水化合物的代谢和餐后血糖水平。同时，大多数摄入的阿卡波糖不能通过人体肠道吸收，因此可能会对肠道菌群的组成产生影响。

肠道微生物和摄入的药物之间通常存在双向相互作用，包括共代谢和修饰。针对阿卡波糖，在人类口腔和肠道菌群的一些细菌成员中发现了一组新发现的激酶，它们选择性地磷酸化阿卡波酶，导致其失活。这项工作有力地支持了肠道微生物对阿卡波糖影响的研究。长期使用阿卡波糖后，一些特定的肠道微生物是否富集，进而代谢或利用这种药物，从而影响其治疗效果，值得进一步探索。

K. grimontii TD1对2型糖尿病小鼠阿卡波糖作用的影响（图源自Nature Metabolism ）

该研究在肠道细菌中发现了一种未报道的葡糖苷酶引发的阿卡波糖降解途径，有力地表明阿卡波糖和肠道菌群之间的相互作用是多样的，此外，可能有更多的机制导致阿卡波糖耐药性。在某些条件下，肠道菌群可能使用其中一种主要机制，或几种共存方式来支持其生存，这需要更多的临床病例分析和深入研究来阐明潜在机制，从而指导精准医疗。

中科院分子植物卓越中心博士后田进忠和博士研究生董志祥、郑州大学第一附属医院李冲博士、扬州大学杨云鹏研究员、临港实验室邢婧研究员为该论文的并列第一作者，中科院分子植物卓越中心姜卫红研究员和顾阳研究员、郑州大学第一附属医院秦贵军教授为共同通讯作者。该研究得到了中科院脑智卓越中心孙强研究组的大力支持，并获得国家自然科学基金委项目的资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-023-00796-w

转自：“iNature”微信公众号

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