Cell Res | 南京医科大学季勇/陈宏山/谢利平/韩艺发现蛋白质的翻译后修饰可调节其自身mRNA的编辑

遗传信息通常根据经典的“中心法则”从RNA转移到蛋白质。

2023年5月8日，南京医科大学季勇、陈宏山、谢利平及韩艺在Cell Research（IF=46）在线发表了题为“Cathepsin B S-nitrosylation promotes ADAR1-mediated editing of its own mRNA transcript via an ADD1/MATR3 regulatory axis”的研究论文，该研究发现蛋白质的翻译后修饰特异性地调节其自身mRNA的编辑。该研究发现组织蛋白酶B (CTSB)的S-亚硝基化完全改变了其自身mRNA的腺苷-肌苷(A-to-I)编辑。

在机制上，CTSB S-亚硝基化促进ADD1的去磷酸化和核易位，导致MATR3和ADAR1募集到CTSB mRNA上。ADAR1介导的A-to-I RNA编辑使HuR与CTSB mRNA结合，从而提高CTSB mRNA的稳定性，从而提高CTSB蛋白的稳态水平。该研究发现了由ADD1/MATR3/ADAR1调控轴介导的蛋白质表达调控的独特前馈机制。该研究证明了一种新的反向信息流，从蛋白质的翻译后修饰回到其自身mRNA前体的转录后调节。研究团队将这一过程称为“ADAR1 (PEDORA)对其自身mRNA的蛋白质定向编辑”，并认为这构成了蛋白质表达控制的额外层。“PEDORA”可能代表了一种目前尚不为人知的真核基因表达调控机制。

S-亚硝基化是一种普遍存在的蛋白质翻译后修饰，通过一氧化氮(NO)修饰半胱氨酸残基的巯基，一氧化氮是由一氧化氮合成酶(NOS)产生的分子。蛋白质S-亚硝基化被认为是多种细胞功能的调节剂，包括信号转导、细胞代谢、膜运输和分化。因此，S-亚硝基化的失调与病理生理后果密切相关。

组织蛋白酶B (CTSB)，一种木瓜家族半胱氨酸蛋白酶，作为S-亚硝基化修饰的靶标。虽然CTSB主要位于溶酶体中，但它已被证明在细胞外分泌。生理条件下，CTSB在蛋白水解、抗原加工、自噬和有丝分裂等过程中发挥重要作用。然而，应激诱导的溶酶体失稳可导致CTSB释放到细胞质中，诱导炎症小体活化、线粒体功能障碍、细胞死亡、血管生成和肿瘤转移。

该研究发现CTSS的S-亚硝基化增强了其蛋白表达。这种反应是独立于基因转录调控的，而是通过一种信号机制发生的，该信号机制仅导致其自身mRNA稳定性的增加，这依赖于腺苷-肌苷(A -to-I) RNA编辑。重要的是，这种新发现的基因表达信息从蛋白质到其自身RNA的流动可能是对经典“中心法则”的补充。一种蛋白质可以调节自己的mRNA，这是一件令人着迷的事情，但关于这一现象的报道很少。最近，Ou的研究小组报道了过度活跃的DYF-5激酶可以通过作用于ADAR2诱导自身mRNA的RNA编辑。然而，其潜在机制尚不清楚。

“PEDORA”机制模型示意图（图源自Cell Research ）

该研究发现CTSB蛋白的S-亚硝基化会触发ADD1去磷酸化并易位到细胞核中，随后MATR3和ADAR1被募集到CTSB mRNA上。ADAR1通过A-to-I RNA编辑，促进HuR的募集，从而增强CTSB mRNA的稳定性。该通路的激活导致CTSB蛋白的稳态水平增加，这有助于血管疾病患者的炎症增强。该研究结果揭示了一种前反馈机制：CTSB的S-亚硝基化通过意想不到的基因表达信息从蛋白质到RNA的流动，专门控制其自身的mRNA编辑和mRNA稳定性。

总之，该研究发现S-亚硝基化的CTSB通过ADD1/MATR3/ADAR1调节轴调节其自身的mRNA编辑。这为一种新的蛋白质表达控制前馈机制提供了第一个证据，该研究团队将其命名为“ADAR1 (PEDORA)对其自身mRNA的蛋白质定向编辑”。“PEDORA”构成了一个新的蛋白质表达调控层，将蛋白质翻译后修饰与其自身的RNA编辑联系起来。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-023-00812-4

转自：“iNature”微信公众号

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