Circ Res | 复旦大学葛均波/孙爱军发现阿霉素诱导心脏毒性的潜在机理

阿霉素是治疗各种癌症的有效化疗药物。然而，致命的心脏毒性严重限制了其临床应用。最近的证据表明，胞质DNA的环状鸟苷单磷酸腺苷单磷酸合酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）途径的异常激活在心血管破坏中起着关键作用。

2023年5月8日，复旦大学葛均波及孙爱军共同通讯在Circulation Research（IF=23）在线发表题为“Critical Role of the cGAS-STING Pathway in  Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity”的研究论文，该研究揭示了cGAS-STING通路在阿霉素诱导的心脏毒性中的关键作用。在慢性心脏毒性（DIC）模型中，该研究观察到心脏内皮细胞中cGAS-STING通路的显著激活。全身cGAS、Sting和Irf3缺乏均能显著改善DIC。EC特异性Sting缺乏可显著预防DIC和内皮功能障碍。

从机制上讲，阿霉素激活了心脏EC-cGAS-STING通路及其靶点IRF3，从而直接诱导CD38的表达。在心脏ECs中，cGAS-STING途径通过CD38的细胞内NAD糖水解酶（NADase）活性导致NAD水平降低，并随后导致线粒体功能障碍。此外，心脏EC-cGAS-STING通路还通过CD38的胞外NAD酶活性调节心肌细胞中的NAD稳态和线粒体生物能量。

氧代阿霉素是一种蒽环类抗生素，是治疗多种癌症最常用的化疗药物之一。遗憾的是，心脏毒性在很大程度上限制了其临床应用。心脏毒性的发展与癌症幸存者预后不良和死亡率增加有关。尽管大多数研究表明，阿霉素诱导的心脏毒性（DIC）的关键特征是心肌细胞损伤，但除地塞米松外，相关策略未能在临床上证明其效果，地塞米松是FDA的唯一预防DIC的药物。越来越多的证据表明，内皮功能障碍与DIC有关。潜在的机制包括血管形成中断、微血管通透性增加和内皮旁分泌受损。因此，有必要提高对DIC期间异质细胞群的功能和分子理解。

机制研究表明，线粒体生物发生中断是DIC的关键分子和细胞决定因素之一。随后的过度氧化应激、代谢功能障碍、炎症和细胞死亡最终导致心脏功能障碍。识别驱动线粒体功能障碍的分子和途径是开发预防DIC的治疗靶点的关键一步。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）是一种参与氧化还原稳态的中心代谢产物。它也是多种酶的底物，包括调节线粒体功能的NAD依赖性脱乙酰酶3（Sirtuins 3）。据报道，NAD缺乏会导致多种类型的心血管疾病，包括DIC，通过诱导线粒体功能障碍和代谢异常。靶向NAD是一种改善心力衰竭患者心功能的很有前景的策略，然而，对DIC中NAD下降的机制仍知之甚少。

机理模式图（图源自Circulation Research ）

cGAS-STING途径最初被发现是针对病原体的先天免疫反应的重要信号传导。胞浆DNA传感cGAS检测病原体的DNA片段，并催化环鸟苷单磷酸腺苷的合成，随后，STING募集TANK结合激酶1（TBK1）并促进TBK1依赖性干扰素调节因子3（IRF3）的激活，它促进I型干扰素和细胞因子的转录，以触发免疫反应。cGA-STING通路也可以被受损线粒体和细胞核释放的自身DNA激活。该通路的异常激活与心血管炎症、重塑和变性有关。

该研究表明在DIC期间，心脏内皮细胞（EC）中的cGAS-STING通路被显著激活。进一步的分析表明，cGAS-STING通路通过降低内皮细胞和心肌细胞中的NAD水平和促进线粒体功能障碍，通过CD38促进DIC。该研究还揭示了TBK1或CD38的药理学抑制抑制DIC而不影响阿霉素的抗癌作用。这表明cGAS-STING通路是预防DIC的潜在治疗靶点。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.122.321587

转自：“iNature”微信公众号

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