Circulation | 中国医学科学院赵世华等合作发现治疗心房颤动的一个新的潜在靶点

心房颤动(AF)是一种非常普遍的疾病，可引起或加重心力衰竭，是卒中的重要危险因素，与显著的发病率和死亡率相关。已知在心房中独特表达的基因对维持心房结构和功能至关重要。心房组织重构有助于心律失常的复发和维持。然而，心房重构的机制仍然知之甚少。该研究旨在探讨其他未表征的心房特异性基因是否在心房生理和心律失常发生中发挥重要作用。

2023年5月2日，中国医学科学院/北京协和医学院赵世华和爱荷华大学卡佛医学院Long-Sheng Song共同通讯在Circulation（IF-39.9）在线发表了题为“CIB2 Is a Novel Endogenous Repressor of Atrial Remodeling”的研究论文，该研究通过RNA测序分析用于鉴定心房肌细胞特异性和血管紧张素II反应基因。该研究构建了基因修饰的心肌细胞特异性小鼠模型(敲除和过表达)。在体内和体外进行电生理、组织学和生化分析，以确定CIB2(钙和整合素结合家族成员2蛋白)在心房功能的获得和丧失的后果。

通过RNA测序分析，该研究发现CIB2是心房富集蛋白，在房颤患者和房颤小鼠模型中，CIB2在左心房显著下调。通过心肌细胞特异性CIB2敲除(Cib2-/- )和心房肌细胞特异性CIB2过表达小鼠模型，该研究发现CIB2缺失会增加房颤的发生，延长房颤持续时间，并与应激下心房纤维化的显著增加相关。相反，CIB2过表达可减轻AF的发生和血管紧张素II应激引发的心房纤维化。在机制上，该研究发现CIB2与CIB1介导的钙调磷酸酶激活竞争并抑制CIB1介导的钙调磷酸酶激活，从而否定应力诱导的结构重塑和房颤。总之，该研究表明CIB2是一种新的内源性心房富集调节剂，可以防止应激条件下的心房重构和房颤。因此，CIB2可能是治疗房颤的一个新的潜在靶点。

心房颤动(AF)是心律失常的最常见形式，是一种不规则的心律，会增加中风、心力衰竭和其他心脏相关并发症的风险。老化、高血压、糖尿病和遗传缺陷与房颤风险增加有关。房颤发生时，心房组织的结构或电生理异常促进异常冲动的形成或传播。心房结构重构是由多种因素引起的，包括心房肌细胞肥大、扩张、纤维化、缺血和炎症浸润。此外，心房肌细胞离子通道重构导致电非均质性、传导速度、动作电位持续时间和自动性的改变。虽然对房颤机制的了解有了很大的提高，但研究人员还远远没有完全了解房颤是如何从阵发性发展到持续性的。

哺乳动物心脏的每个心室都表达了左心室与右心室、心房与心室基因的独特子集，这些基因有助于心室特异性的发育、结构和功能。心房特异性基因表达异常可导致结构或电生理障碍和房颤。例如，心房肌磷脂(Sln)特异性表达缺失与间质纤维化增加以及编码胶原蛋白和其他细胞外基质蛋白的基因表达改变有关。Sln缺乏症小鼠衰老后易发生心房心律失常。肌球蛋白轻链4 (Myl4)是另一种心房肌细胞特异性基因，缺乏Myl4的大鼠心房出现进行性电生理、收缩和纤维化异常。这些研究表明，心房特异性基因可能在心房功能和房颤发病中发挥独特的作用。

CIB2可防止血管依赖性心脏重构（图源自Circulation ）

CIB(钙与整合素结合)蛋白家族有4个成员(CIB1-CIB4)，每个成员由4个EFhand Ca2+ 结合基序组成。在家族成员中，CIB2在多种组织中广泛表达，表明其直接参与多种不同的生理和疾病相关过程。CIB2在耳和眼感觉神经元中的作用涉及Ca2+ 稳态的调节，人类CIB2基因的突变与常染色体隐性非综合征性耳聋48 (DFNB48)以及1J型Usher综合征(USH1J)的综合征性耳聋有关。此外，CIB2功能的改变与其他疾病和过程有关。

该研究系统地分析了心房肌细胞特异性基因在AF动物模型中的差异表达，发现CIB2是5个表现出最大差异的转录本之一。该研究发现心房颤动患者和动物模型的心房组织中CIB2显著减少。值得注意的是，小鼠CIB2的缺失会导致应激性心房颤动的倾向增加。在心房肌细胞特异性CIB2过表达(CIB2-OE)小鼠中，CIB2功能的获得可以有效预防心房颤动。从机制上讲，CIB2通过抑制活化T细胞(NFAT)信号的钙调磷酸酶核因子的激活来阻断心房重构。总之，该研究表明CIB2是一种新的内源性心房富集调节剂，可以防止应激条件下的心房重构和房颤。因此，CIB2可能是治疗房颤的一个新的潜在靶点。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062660

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