Cell Discov | 南开大学刘林/吕鑫屹等合作揭示了端粒通过抑制逆转录转座子活性来维持基因组稳定性的潜在机制

端粒位于染色体的末端，保护染色体免于融合并保持基因组的稳定性。然而，端粒“损耗”引起的基因组不稳定的分子机制仍有待了解。

2023年5月2日，南开大学刘林、吕鑫屹和天津医科大学刘喆团队合作在Cell Discovery（IF=38）在线发表了题为“Critically short telomeres derepress retrotransposons to promote genome instability in embryonic stem cells”的研究论文，该研究系统地分析了逆转录转座子的表达，并对由于端粒酶缺乏而导致端粒长度变化的不同细胞和组织类型进行了基因组测序。该研究发现在小鼠胚胎干细胞中，极短的端粒改变了逆转录转座子的活性，从而促进了基因组的不稳定性，单核苷酸变异和拷贝数变异(CNVs)的数量增加。

由短端粒引起的逆转录转座子(如LINE1)的转座也可以在这些突变和CNVs数量增加的基因组中发现。该研究表明逆转录转座子激活与染色质可及性增加有关，而异染色质丰度的降低与短端粒相关。该研究发现端粒酶恢复后端粒的再延伸部分可抑制逆转录转座子和异染色质积累。总之，该研究表明端粒通过抑制染色质可及性和逆转录转座子活性来维持基因组稳定性的潜在机制。

端粒可保护染色体末端，防止染色体融合和不稳定。人们早就认识到，端粒功能障碍和亚端粒和端粒区域的重排可导致基因组不稳定，并最终导致人类癌症和其他疾病。端粒随着年龄的增长而逐渐缩短，这种缩短伴随着体细胞突变和基因组不稳定的积累。肿瘤细胞的端粒通常也比正常体细胞短。最近，体细胞突变图谱揭示了不同组织中不同的突变率。然而，短或功能失调的端粒诱导突变和基因组不稳定的关系和机制仍然难以捉摸。

内源性逆转录病毒(ERVs)占哺乳动物基因组的8% ~ 10%。逆转录转座子的抑制对于维持体细胞和胚胎干细胞(ESCs)的基因组稳定性至关重要。大多数逆转录转座子沉默以防止基因组不稳定，但在某些情况下，逆转录转座子被激活。例如，长末端重复(LTR)逆转录转座子在哺乳动物胎盘和滋养外胚层中高度表达。有趣的是，在胚胎早期发育的少数情况下，逆转录转座子被激活，有助于小鼠和人类多能干细胞的多能身份和网络。此外，逆转录转座子MERVL和2型细胞胚胎中的基因仅在一小部分(1%-5%)的ESC培养物中零星激活。

在体细胞中，逆转录转座子的激活可以驱动癌症基因的表达，导致癌症的发生。它们也可以在小鼠和人类细胞的复制衰老过程中被激活。逆转录转座子RNA的积累可以诱导炎症和免疫反应，导致细胞衰老。短端粒也会导致细胞的复制性衰老。此外，最短的端粒，而不是平均端粒长度，与细胞衰老有关。值得注意的是，人类端粒比小鼠端粒短得多，并且小鼠体细胞在成年期继续表达端粒酶，因此只有晚期端粒酶敲除(Terc−/−)小鼠表现出短端粒相关表型，包括加速衰老，减少损伤修复和肿瘤发生易感。这些小鼠已被广泛用作人类端粒生物学和功能的研究模型。

Terc是端粒酶复合体的重要RNA成分，其缺失会影响端粒酶活性并导致疾病中端粒缩短，对多能干细胞很重要。不含端粒酶成分Terc的小鼠ESCs的短端粒导致细胞增殖减少，类似于人类细胞的复制性衰老。在哺乳动物细胞中，端粒长度是否调节逆转录转座子从而影响基因组稳定性尚不清楚。

该研究通过系统地研究端粒长度对不同细胞类型的转录组和基因组完整性的影响，通过控制逆转录转座子的表达来研究端粒长度在维持基因组稳定性中的作用。该研究表明极短的端粒与逆转录转座子激活及其随后的逆转录转座子相关，从而促进基因组的不稳定性。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00538-y

转自：“iNature”微信公众号

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