【文献译读98】我们怎样才能为维生素D治疗疾病设计一个合适的试验？事实和数字

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摘要

维生素D缺乏是全球普遍存在的情况，与许多慢性疾病密切相关。研究补充维生素D对治疗疾病是否有效是一个热门话题，近年来已经有几十项临床试验发表。然而，大多数研究并没有证明补充维生素D对这些疾病的骨骼外益处。这些试验的一些固有缺陷，如纳入维生素D充足和肥胖的参与者，参与者的反应率低，以及所选结果在较短时间内的变化不敏感，可能是大多数研究尚未证明维生素D补充效果的主要原因。在这篇社论中，我们旨在讨论未来如何根据循证实践框架PICOS（参与者、干预、控制、结果和研究设计）设计适当的维生素D治疗疾病的试验的观点。首先，应选择正确的参与者，这对维生素D临床试验的成功至关重要。维生素D充足（如基线25(OH)D>50 nmol/L）、肥胖（如体重指数>30 kg/m2）和/或高维生素D反应指数的参与者可以被排除在试验之外。第二，应采用正确形式或剂量的维生素D干预。建议用适当的剂量补充维生素D3，使25（OH）D水平保持在75和100nmol/L之间。第三，需要注意对照组的 "污染 "问题。为了减少这种情况，理想的做法是包括受阳光照射干扰较少的参与者（如生活在高纬度的地方）或有更多的依从性（受补充维生素D营养物质的干扰较少）。第四，结果测量应该对变化敏感，以避免II型错误。对于骨密度、放射性骨关节炎和心血管疾病等结果，可能需要3-5年的随访期来观察其变化。最后，精确的临床试验可能是证明补充维生素D益处的唯一途径。

越来越多的随机临床试验（RCTs）探讨了补充维生素D对与矿物质平衡无关的疾病的益处。然而，大多数研究没有证实补充维生素D对疾病的发病和进展的骨骼外益处。这些RCTs的一些局限性，如样本量小、纳入维生素D充足的参与者、参与者的反应率低、选择的结果对变化不敏感以及随访时间短，可能是大多数研究尚未显示出益处的主要原因。我们旨在讨论这些RCTs的固有缺陷，并探讨未来如何根据循证实践框架PICOS（参与者、干预、控制、结果和研究设计）来设计适当的维生素D治疗疾病的试验（表1）。

首先，纳入适当的参与者对于维生素D临床干预试验的成功至关重要。大多数RCT研究了补充维生素D对疾病的影响，而没有区分参与者是否缺乏维生素D。可以想象，补充维生素D不太可能使不缺乏维生素D的人群受益，就像抗高血糖药物对血糖控制正常的人没有任何影响一样。在维生素D试验中纳入基线时维生素D充足的参与者被认为是 "生物学缺陷 "之一。如果给一个已经充足的人提供额外数量的营养素，可能会产生无效反应。最近一项使用孟德尔随机化分析的研究报告称，在整个人口中，遗传预测的25(OH)D水平与全因死亡率、冠心病或中风没有明显的关联；然而，在那些基线维生素D缺乏的人中，与全因死亡率存在明显的负相关。

有几项RCT研究了维生素D补充剂是否能降低慢性疾病的风险，包括癌症、心血管疾病和2型糖尿病，在主要分析中没有发现有益的影响。然而，亚组分析的结果显示，在体重正常的参与者中，与安慰剂相比，维生素D治疗能使入侵性癌症或糖尿病的发病率降低。此外，维生素D和Omega-3试验（VITAL）报告说，在体重指数（BMI）正常的参与者中，维生素D的应用与晚期（转移性和致命性）癌症的显著减少有关，但在超重或肥胖的参与者中则不然。这些数据表明，维生素D的补充对体重正常者可能有效，肥胖者可能需要最佳剂量的维生素D才能达到最大的效果。此外，有研究表明，不同人群可能需要不同剂量的维生素D来达到目标血清25(OH)D水平，特别是对维生素D反应性低的人应该达到更高的维生素D水平。在低反应者中补充维生素D的显着效果可能被不需要额外维生素D的中、高反应者的疾病相关反应的缺乏所冲淡。因此，补充维生素D的临床试验更需要不仅检查基线维生素D状态，而且检查个人维生素D反应指数，该指数由维生素D相关基因、染色质、蛋白质或代谢物得出。

其次，用不同形式或剂量的维生素D进行干预可能会影响其有效性。研究表明，在提高血清25(OH)D水平方面，维生素D3比维生素D2更有效7；因此，指南建议在维生素D试验中需要选择时，使用维生素D3而不是维生素D2。关于更高的剂量（即>1000 IU/天）是否更有利于改善结果的证据是有争议的。有几项高质量的研究报告称，高剂量维生素D补充对慢性病、感染或死亡率没有明显影响。Murai等人报告说，与安慰剂相比，单次大剂量的维生素D3（200 000 IU）并没有明显减少COVID-19住院患者的住院时间。Okereke等人报告说，维生素D3（2000 IU/天）持续5年并没有减少老年人的抑郁症发病率。其他研究也报告说，与安慰剂相比，大剂量的维生素D并没有改善膝关节骨关节炎的结果，也没有降低糖尿病发病率或癌症和心血管疾病的风险，甚至有些研究报告说，大剂量的维生素D补充可能会产生有害影响。

越来越多的证据显示，血清25(OH)D与疾病或死亡率之间呈U型关系。一些研究表明，最佳的血清25(OH)D水平在75至110 nmol/L之间，可以为所有的调查结果提供益处，而不增加健康风险。13因此，以适当的剂量补充维生素D，使血清25(OH)D水平保持在一个理想的范围内，而不是在不监测血清25(OH)D水平的情况下单纯使用高剂量，对于未来维生素D试验的成功至关重要。

第三，对照组的 "污染 "是一个问题。鉴于人体维生素D主要是由阳光产生的，而且补充含有维生素D的营养物质很容易得到，不需要处方，维生素D RCTs中的安慰剂组被这些污染的情况并不少见，这可能导致一些参与者的血清25(OH)D水平增加，达到足够的水平。这与新药的RCT不同，因为在安慰剂组中，参与者不能得到任何与新药有关的治疗，因此，在这些试验中，药物的血清浓度仍然为零。事实上，在维生素D对骨关节炎的影响（VIDEO）研究中，62%的安慰剂组参与者在第24个月达到了足够的血清25(OH)D水平（>50 nmol/L）。对照组中达到足够维生素D水平的患者比例较高，可能是治疗污染的结果，这将冲淡维生素D补充的真正效果。在VIDEO研究的事后分析中，根据3个月和24个月的25(OH)D水平，将参与者分为三组：持续不足组、波动组和持续充足组。持续充足组的软骨体积损失明显较少，渗出-滑膜炎增加较少，身体功能损失也较少。有人认为，研究设置在冬季高纬度地区，可能会减少紫外线照射的污染，这可能是未来维生素D试验的一个方向。

第四，主要结果应该对变化敏感，以避免第二类错误。最近VITAL研究的一项发现表明，与安慰剂相比，补充维生素D 5年可以显著降低22%的自身免疫性疾病的发病率。与癌症发病率等结果相比，这一结果在5年的随访中对变化更加敏感。此外，未来对不同结果的维生素D的RCT需要足够的随访期；例如，疼痛、感染和血压等结果可能需要<1年；骨密度、放射性骨关节炎和心血管疾病等结果可能需要3-5年；而癌症和多发性硬化症等结果可能需要10年或更长时间才能发生。

最后，虽然维生素D有多种物理功能，但它不可能对所有病人都起作用。利用先进的方法（如全息分析）找出那些能做出反应的人，是维生素D研究的一项紧迫任务。由于个体化策略是临床试验中最佳疗效和最小毒性的独立预测因素，证明维生素D效果的唯一方法是设计适当的RCT，即精确临床试验。

转自：“一起学科研”微信公众号

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