导读
肿瘤耐药性是限制目前癌症药物疗效的一大难题。很多癌症患者在疗效初期疗效显著，但是随着治疗时间延长，癌细胞的耐药性增强，最终导致治疗失败。当细胞在发育和自我更新过程中遇到压力时，细胞会改变自己的状态来适应这些压力。这些压力有饥饿、DNA损伤、毒素和感染等。肿瘤开始、进展、转移和治疗的过程中，癌细胞也会选择一些途径来生缓解压力。
一
背景知识
癌细胞以及肿瘤微环境(TME)中的细胞会受到各种各样的压力。为了更好地面对这些压力，癌细胞选择了内源性应激缓解途径(SMPs)，这些途径（一般由于饥饿、DNA损伤、毒素、感染和癌症治疗等环境压力导致）可以使发育和更新过程中细胞更好的应对应激源。放射治疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗会持续增加致癌应激，导致癌细胞进一步依赖SMPs。癌细胞，以及TME中的细胞，也会迅速采用相关措施来缓解癌症治疗所产生的压力。以上这些影响因素最终导致了肿瘤治疗的耐药机制。同时，同时也提供了新的治疗靶点[1]（图1）。
图1 适应性耐药机制及治疗机会
二
肿瘤面对压力的适应性反应程序
1.信号通路的重新分布
鉴于信号通路在癌症的发生和发展中的关键作用，科研人员已经做出了很多努力去开发靶向药物来干扰致癌信号通路。但是，这类药物的有效性往往是暂时的，因为癌细胞能够通过重新激活或绕过靶分子（旁路）快速适应，从而继续存活。这种可塑性建立在各种调节因子的平衡、反馈机制以及信号通路间相互作用的基础上。这样的适应性反应的机制使癌细胞能够减轻因靶向治疗造成的压力。
目前科研人员对“旁路”信号通路导致的耐药机制的研究也有很多。旁路信号通路意味着另一条通路的代偿激活，例如受体酪氨酸激酶 (RTK)信号转导可能介导肿瘤治疗的耐药。但是，对于靶向治疗后细胞外RTK水平如何变化，以及这种变化如何影响癌症的药物疗效，人们知之甚少。在下文[2]中，作者利用蛋白组学的角度研究这种耐药性机制。因为细胞表面受体的蛋白水解脱落可以对信号活动提供负反馈，并增强旁路信号。一些激酶抑制剂可以增强旁路信号。MEK 抑制剂减少了这种RTK的蛋白脱落，从而增加了表面 RTK 水平和促有丝分裂的信号。作者证明RTK信号可以通过蛋白质修饰增加其活性，减少降解，最终减少受体的蛋白分解脱落，形成新的RTK复合体。总而言之，作者从蛋白质组学的角度（癌细胞通过减少RTK的脱落）揭示旁路信号在癌症耐药中的机制（图2）。
图2 MEK抑制剂可以减少黑色素瘤细胞外的蛋白脱落并与耐药性相关
2.细胞死亡途径的调控
细胞死亡是生命现象不可逆停止及生命的结束，正常的组织中经常发生细胞死亡，是维持组织机能和形态所必须的，包括细胞主动死亡-程序性死亡、细胞凋亡和细胞被动死亡即细胞坏死。
细胞的死亡方式有两种：
①细胞坏死（necrosis），是指细胞的被动死亡，指细胞受到物理、化学等环境因素的影响，如机械损伤、毒物、微生物、辐射等，引起的细胞死亡的病理过程。坏死的特点是，细胞质膜和核被膜破裂，细胞骨架和核纤层解体。细胞质溢出，影响周围细胞，发生炎症反应。
②细胞凋亡（apoptosis），在正常生理条件下，细胞中存在着存活途径和死亡途径。细胞自产生开始即形成了死亡程序。细胞受特定的细胞外信号或细胞内信号的诱导，死亡途径被激活，于是在有关基因的调控下发生死亡，细胞的这种死亡方式称为程序性细胞死亡——也叫细胞凋亡。
科研人员发现：失调的细胞死亡程序，包括细胞凋亡、铁死亡、凋亡和坏死性凋亡，在治疗耐药中发挥关键作用。铁死亡这一概念最早在 2012 年提出，它是一种铁依赖性的脂质过氧化、活性氧自由基大量累积所致的细胞死亡模式。自2014年确立谷胱甘肽过氧化物酶4(gpx4)为中心的铁死亡机制以来，越来越多的研究发现了新的铁死亡机制。Gpx4非依赖通路也已被发现。这些研究为铁死亡的启动提供了有力的理论框架，并将其分为以下几条途径：典型的Gpx4调节途径、铁代谢途径和脂类代谢途径。下文[3]的研究者对铁死亡的机制以及调节铁死亡在逆转肿瘤对化疗、靶向治疗和免疫治疗等常用治疗方法的耐药性方面的治疗作用进行了详细的描述。研究者讨论了调节铁死亡作为逆转肿瘤耐药的治疗策略的前景和挑战（图3）。
图3 铁死亡及其逆转化疗耐药的机制
3.DNA损伤与复制应激
当DNA完整性受损时(例如突变、新陈代谢压力或环境毒素)，一些细胞周期停滞和DNA修复通路被激活，以减轻DNA损伤的影响。有一些癌症治疗策略会直接导致DNA损伤，同时会减少修复DNA损伤的酶。当正常细胞中存在DNA损伤时，DNA完整感受器感受到DNA损伤部位，在那里它们可以激活抑癌基因比如TP53，诱导DNA损伤修复途径和细胞周期停滞。TP53是癌症中最常见的基因组异常，从这些发现来看，TP53的丢失或突变会损害多个细胞应激缓解过程，从而导致DNA损伤的积累。同样，肿瘤治疗的耐药性也与复制应激(RS)有关。
下文的研究人员[4]利用算法分析大量DNA和蛋白质数据以研究两种不同类型的黑色素瘤细胞（不同基因突变驱动）。研究发现较小的细胞能够承受更高水平的DNA损伤，因为它们富含修复DNA的蛋白质。相反，较大的癌细胞会不断积累DNA损伤，而不是修复。这些较大的细胞并不那么依赖DNA修复机制，因此它们对化疗和PARP抑制剂不敏感。虽然癌症是无法控制和不可预测的，但作者利用图像分析和蛋白质组学首次表明，遗传机制和蛋白质变化会导致癌细胞大小的变化。癌细胞可以增加或降低DNA损伤的能力，这反过来又会使它们对某些治疗产生耐药性（图4）。
图4 黑色素瘤细胞大小与DNA含量和DNA细胞质比例有关
4.代谢、氧化和内质网应激
在正常细胞中，代谢的可塑性可使细胞能够在营养有限的条件下快速适应能量和代谢物的需求。氧化磷酸化(OXPHOS)是生长缓慢的细胞和干细胞的主要能源，糖酵解是高增殖细胞的首选能源。糖酵解和OXPHOS之间的切换能力由主要调节因子控制。许多癌症的治疗方法会导致代谢应激从而影响糖酵解和OXPHOS。癌细胞通常表现出高度的氧化应激，这是由于体内、外的代谢应激导致的活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的不平衡性以及细胞抗氧化剂降低所致。癌细胞代谢异常可增加ROS和RNS水平。癌症治疗的药物可以改变线粒体电子传递和降低抗氧化系统水平，增加ROS和/或RNS水平。内质网应激反应由各种应激源触发，如低氧、代谢应激或蛋白质的错误折叠。虽然内质网应激反应的强烈激活会导致细胞死亡，但适度的激活可以起到保护作用。因此，内质网应激反应可以支持癌细胞的存活和治疗耐药。一些靶向治疗激活了内质网应激反应程序，导致耐药机制的产生。
下文研究[5]发现耐药的机制之一是肿瘤细胞发生了内质网应激，内质网应激时，葡萄糖调节蛋白78（GRP78）异常增高，GRP78还会启动未折叠蛋白反应（UPR）以保证内环境稳态。既往研究证实，外泌体miRNA可在细胞间传递，并对多种肿瘤的耐药起调节作用。本文发现内质网应激诱导的miRNA可以激活胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR1）的表达，靶向免疫球蛋白样结构组成蛋白1（LRIG1），进而介导曲妥珠单抗（一种靶向药）的耐药；同时miRNA可以通过外泌体在细胞间传递导致药物耐药（图5）。
图5 检测处理组和对照组中miRNAs的表达水平
三
利用适应性反应的策略
因此，针对肿瘤内在治疗应激和压力缓解过程，本文提出了三种治疗策略以提高癌症治疗疗效（图6），包括
1.阻断压力缓解途径，在持续应激下以诱导肿瘤细胞死亡
阻断信号转导通路激活的旁路；阻断细胞凋亡压力缓解（阻断BCL-2、BCL-X L或MCL-1活性已被证明可与多种肿瘤谱系中的RTK、PI3K/AKT和RAS/MAPK通路阻断协同作用）；阻断表观遗传因素；阻断可作为增强药物疗效的靶标与DNA损伤或RS相关的应激反应。
2.加强已有应激，诱发细胞灾变
癌细胞与正常细胞不同，会受到持续的压力，利用这种不同压力水平的联合疗法可以提高治疗指数。
3.利用肿瘤细胞中的敏感性
可以重新连接细胞外基质环境，靶向基质细胞适应性反应如免疫细胞反应、CAF反应及血管屏障，从而提供开发抗肿瘤环境的机会。
图6 诱导癌细胞死亡的策略
四
全文总结
肿瘤耐药是导致肿瘤治疗失败的主要原因之一，极大地限制了癌症药物的选择和使用，一次次打破癌症患者的希望。高度耐药细胞通常是多种耐药机制的综合体。多种治疗策略对克服耐药有一定的效果，包括多药联合治疗、在肿瘤负荷低的时候开始治疗或者是应用新药对抗耐药等。当然，针对耐药机制研发新的药物，以及联合使用多种靶向药物仍是解决耐药问题的主要策略。癌症耐药性研究至关重要，探索癌症耐药的机制和对抗耐药的新方法迫在眉睫。小编在此为大家介绍了癌症耐药研究最新进展，希望能帮助到大家~
文章来源于生信人
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