【写在前面】：本期推荐的是由吉林大学第一医院转化医学研究所、吉林大学第一医院耳鼻咽喉头颈外科等研究团队合作近期发表于Birtish Journal of Pharmacology (IF9.473）的一篇文章，揭示益母草碱激活Nrf2信号减轻顺铂诱导的急性肾损伤中铁死亡。
【题目及作者信息】
Leonurine alleviates ferroptosis in cisplatin-inducedacute kidney injury by activating the Nrf2 signallingpathway
【摘要】（阅读原文为主）
背景
有证据表明，铁死亡在顺铂诱导的急性肾损伤中起着关键作用。Nrf2/NRF2通路调节氧化应激、脂质过氧化，并正向调节顺铂诱导的急性肾损伤，但其与益母草碱一起对这种急性肾损伤后的铁死亡的影响尚不清楚。
实验方法
在顺铂诱导的急性肾损伤小鼠模型中评估Nrf2和益母草碱的抗铁死亡作用。在体外，检测了益母草碱对erastin-和RSL3诱导的HK-2人PTEC铁死亡的影响。
主要结果
Nrf2缺失诱导体内铁死亡相关蛋白表达和铁积聚，加重顺铂诱导的急性肾损伤。益母草碱在体外激活Nrf2并防止铁积聚、脂质过氧化和铁死亡，在siNrf2处理的细胞中被消除。此外，根据血清肌酐、血尿素氮、肾损伤分子-1和NGAL的评估，益母草碱可有效抑制顺铂诱导的肾损伤。重要的是，在顺铂诱导的急性肾损伤中，益母草碱激活了Nrf2抗氧化途径，并防止脱铁相关的形态学和生化指标、丙二醛水平、SOD和GSH耗竭以及GPX4和xCT下调的变化。在顺铂诱导的急性肾损伤后，Nrf2-KO小鼠比对照小鼠更容易发生脱铁性贫血。益母草碱对Nrf2-KO小鼠急性肾损伤和脂肪变性的保护作用在很大程度上被消除。
结论
这些数据表明，Nrf2激活对顺铂诱导的急性肾损伤的肾保护作用，至少部分是通过抑制脂质过氧化物介导的铁死亡来实现的，这突出了益母草碱在急性肾损伤治疗中的潜力。
【前言】
由于顺铂诱导急性肾脏损伤的确切分子机制尚不完全清楚，因此预防和治疗顺铂诱导的急性肾损伤的策略是有限的。肾小管细胞损伤和死亡在急性肾损伤的发生和发展中起着至关重要的作用。先前的研究集中在顺铂诱导肾小管细胞凋亡和坏死，但凋亡和坏死的特异性抑制剂未能完全预防或阻止顺铂急性肾损伤。铁死亡是一种新型的“调节性细胞死亡”，最近有报道称其参与了顺铂诱导的急性肾损伤的病理过程。因此，阐明顺铂诱导脱铁性贫血的机制将对缓解急性肾损伤具有重要的临床意义。
益母草碱是一种主要的活性生物碱化合物，仅在益母草中发现，已被成功提取和净化。益母草碱最近被证明可以调节各种病理过程，包括氧化应激、炎症、纤维化和细胞凋亡，以及各种代谢紊乱。益母草碱对LPS诱导的小鼠急性肾损伤和单侧输尿管梗阻（UUO）诱导的纤维化具有保护作用。然而，益母草碱对顺铂急性肾损伤的缓解作用尚未报道。与此同时，一些研究表明，益母草碱可以通过激活Nrf2通路来缓解小鼠的衰老和缺血性中风，但其对脱铁症的影响尚未得到研究。在此，我们首先研究了Nrf2水平是否与顺铂急性肾损伤小鼠的脱铁敏感性直接相关。然后，我们研究了益母草在体外和体内预防脱铁性贫血的潜力。最后，使用Nrf2 siRNA和Nrf2敲除（KO；基因Nfe 212）小鼠，我们进一步评估了益母草碱在体外和体内预防脱铁性贫血和急性肾损伤的潜在机制。
【结果部分】
1.与野生型小鼠相比，Nrf2 KO小鼠比野生型小鼠表现出更严重的肾损伤和铁代谢破坏。
2.顺铂刺激的Nrf2 KO小鼠比野生型小鼠表现出更严重的脂质过氧化。
3.盐酸益母草碱（LH）可保护人肾2（HK-2）细胞免于铁死亡。
4.盐酸益母草碱（LH）可减轻（1S、3R）-RSL3（RSL3）在人肾2（HK-2）细胞中诱导的脂质过氧化。
5.盐酸益母草碱（LH）对人肾2（HK-2）细胞铁死亡的抑制作用依赖于Nrf2基因的表达。
6.盐酸益母草碱（LH）可减轻顺铂诱导的体内急性肾损伤。
7.盐酸益母草碱（LH）逆转顺铂诱导的小鼠肾脏铁代谢破坏。
8.盐酸益母草碱（LH）通过Nrf2途径缓解顺铂诱导的脂质过氧化。
9.盐酸益母草碱（LH）在体内减轻顺铂诱导的肾损伤，这一现象依赖于Nrf212基因的表达。
10.盐酸益母草碱（LH）对顺铂诱导的体内铁垂病的缓解作用依赖于Nrf2基因的表达。
【结论与讨论】
总之，我们的研究揭示了上调Nrf2对预防铁死亡，从而减轻顺铂急性肾损伤的实质性意义。这一结论来源于三个关键发现：首先，Nrf2-KO小鼠更容易受到顺铂诱导的肾损伤和脱铁性贫血的影响。其次，益母草对顺铂诱导的急性肾损伤的保护作用是通过激活抗氧化信号分子Nrf2和抑制脱铁相关的形态学和生化变化来实现的。最后，用益母草碱治疗Nrf2-KO小鼠和Nrf2-siRNA HK-2细胞在体内和体外几乎无法挽救顺铂和RSL3诱导的脱铁性贫血和肾损伤。本研究进一步加深了我们对Nrf2抑制铁死亡作用的机制的理解，并为研究Nrf2激活剂在顺铂诱导的急性肾损伤中的抗脱铁活性提供了一种策略。进一步的临床试验当然值得研究益母草碱治疗顺铂诱导的急性肾损伤的安全性和有效性。
转自：“如沐风科研”微信公众号
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