单体药理-Cell Reports:衣康酸4-辛酯作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

【写在前面】：本期推荐的是由安徽科技大学医学院、南京大学医学院附属金陵医院普通外科研究所等研究团队合作近期发表于Cell Reports (IF9.995）的一篇文章，揭示衣康酸4-辛酯作为代谢衍生物通过STING的烷基化抑制炎症。

【题目及作者信息】

4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING

【摘要】（阅读原文为主）

Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸盐的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，我们之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，我们发现衣康酸盐，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸酯（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸盐和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。我们的研究结果拓宽了对IRG1衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

图文摘要

【前言】

巨噬细胞是先天免疫系统的重要组成部分之一，可被激活为炎症状态，称为经典活化巨噬细胞（CAMs，M1巨噬细胞），以应对内源性和外源性病原体的入侵。衣康酸盐，由顺乌头酸通过催化免疫反应基因1（IRG1）脱羧产生，在巨噬细胞免疫、巨噬细胞极化和氧化应激中发挥重要作用。从机制上讲，衣康酸盐通过竞争性抑制和靶蛋白的烷基化来调节免疫反应，这分别是因为其结构相似性和亚甲基。

相应地，衣康酸轴通过烷基化kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）来稳定核因子（红系衍生的2）样2（NRF2），并降低细胞氧化应激。此外，IRG1衣康酸轴心还可以通过影响NLRP3炎症小体的激活来减轻炎症，NLRP3炎小体是pyroptosis中的一种重要分子复合物，从而在致病性感染期间诱导宿主组织的轻微损伤和炎症。6此外，IRG1意大利酸轴影响关键酶，如琥珀酸脱氢酶（SDH）、甘油醛-3-磷酸脱氢酶和甲基丙二酰辅酶A突变酶，从而促进CAMs的细胞代谢重排。

此外，我们之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台是巨噬细胞免疫的核心成分，对败血症的预后有着深远的影响，败血症以异质性和动态性炎症疾病为特征。因此，败血症患者的炎症网络障碍会导致显著的发病率和死亡率，主要表现为促炎和抗炎机制的失衡。从机制上讲，我们发现STING诱导脱铁性贫血，促进焦性贫血，并促进坏死性贫血，这反过来会引起炎症风暴，并增加生理功能障碍和死亡率。然而，STING的分子调节机制，特别是其翻译后修饰的分子调节机理尚不清楚。

硝基脂肪酸（NO2-FA）可以识别STING的91个半胱氨酸中的88个并与之共价结合，从而抑制其棕榈酰化和活化。此外，STING二聚体的形成取决于通过二硫键连接的147位半胱氨酸残基，以在其活化过程中形成聚合物。然而，已经开发出C-176，它只影响小鼠巨噬细胞中STING的活化，但在人类巨噬细胞中没有。H-151是已知的唯一一种通过在91位共价结合STING的跨膜半胱氨酸残基而对人和小鼠STING发挥抑制作用的药物。因此，有必要探索新的治疗败血症STING过度激活的药物。

尽管有学者报道了衣康酸通过NRF2抑制STING的表达，但鉴于衣康酸和STING在巨噬细胞代谢和免疫中的中心地位，有必要进一步探索它们的相互作用。因此，我们专注于探索衣康酸是否可以通过影响STING的翻译后修饰来直接抑制其激活。我们相信，我们的发现将极大地拓宽对衣康酸盐在巨噬细胞代谢和免疫中的理解，并可能为对抗炎症性疾病的新治疗机会提供见解。

【结果部分】

1.刺激STING可促进IRG1衣康酸盐的激活。

2.衣康酸盐抑制STING磷酸化和下游炎症因子的产生。

3.衣康酸盐及其衍生物4-OI可抑制STING磷酸化。

4.STING由4-OI直接修饰。

5.衣康酸盐和4-OI下调脓毒症引起的炎症。

【结论与讨论】

总之，我们发现4-OI可以使半胱氨酸147烷基化抑制STING的磷酸化和下游炎症因子的产生。因此，4-OI是一种候选的STING抑制剂，也是一种潜在的脓毒症治疗药物。

转自：“如沐风科研”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！