导读
重度抑郁症在青少年中更为常见，是青少年自杀的主要原因。有些抗抑郁药无效，可能有副作用。因此，开发一种青少年抗抑郁药是当务之急。我们设计了由慢性不可预知应激（CUS）诱导的青春期雄性小鼠的应激模型；用痛泻要方中性多糖（TXYF-NP）、痛泻要方酸性多糖（TXYF-AP）、TXYF-AP+TXYF-NP和低聚果糖（FOS）+低聚半乳糖（GOS）处理小鼠，以测定其体重、行为和血清激素水平。RT-qPCR检测下丘脑和海马中Crhr1、Nr3c1和Nr3c2的基因表达，以及海马中谷氨酸和γ-氨基丁酸相关受体的基因表达。RT-qPCR、蛋白质印迹和ELISA检测了结肠、血清和海马中的色氨酸代谢。在青春期雄性小鼠中，CUS诱导抑郁样行为、下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活、海马组织损伤等相关受体的异常表达以及色氨酸代谢失调。16s rDNA和非靶向代谢组学显示，CUS导致结肠微生物群紊乱和胆汁酸代谢异常。痛泻要方多糖可以通过上调格氏乳杆菌、Lachnospiraceae bacterium 28-4、拟杆菌和瘤胃球菌科UCG-014的相对丰度来改善细菌群落和胆汁酸代谢紊乱，同时防止CUS诱导的变化。TXYF-P可以通过调节结肠菌群和恢复胆汁酸代谢紊乱来抑制CUS引起的抑郁样行为。因此，基于不同的比较，TXYF-NP具有最佳的效果。
亮点：
1. CUS可引起青春期雄性小鼠HPA轴活动亢进、海马组织损伤及相关受体表达异常；
2. CUS可引起色氨酸代谢异常，结肠菌群紊乱，胆汁酸代谢异常；
3. TXYF-P可改善细菌群落和胆汁酸代谢紊乱，抑制CUS引起的抑郁样行为。
论文ID
原名：Prophylactic effect of Tongxieyaofang polysaccharide on depressive behavior in adolescent male mice with chronic unpredictable stress through the microbiome-gut-brain axis
译名：痛泻要方多糖通过菌群-肠-脑轴对慢性不可预知应激青春期雄性小鼠抑郁行为的预防作用
期刊：Biomedicine & Pharmacotherapy
IF：7.419
发表时间：2023.03
通讯作者：李英伦，罗杰
通讯作者单位：四川农业大学，铜仁职业技术学院
实验设计
实验结果
1. TXYF-P的分离纯化
我们将TXYF-CP应用于阴离子交换色谱，以获得酸性多糖组分和中性多糖组份，即TXYF-AP和TXYF-NP（补充图1）。从TXYF-CP中分离的TXYF-NP约占55.2%，TXYF-AP约占22.7%。多糖的提取率、葡萄糖、多酚和蛋白质含量如补充表2所示。
图1 实验程序和行为测试的程序框图
2. 体重和行为学
青春期小鼠只经历了一周的CUS，结果导致体重增加缓慢（F=5.222，P<0.01，部分η2=0.291），单独的中剂量多糖（NP-M）组能够缓解第3周和第4周因应激而导致的缓慢生长（图2A，P<0.05）。应激导致小鼠产生快感缺乏的抑郁行为（图2B，P<0.01）和绝望（图2C，D，补充图2，P<0.01）。每组多糖溶液均可改善抑郁行为。
图2 TXYF-P对CUS小鼠体重和行为的影响
（A）体重。（B）蔗糖偏好试验（F（7,72）=19.492，P＜0.001）。（C）强迫游泳实验（F（7,67）=8.976，P＜0.01）。（D）悬尾试验（F（7,71）=2.258，P=0.041）。与对照组相比，数据以平均值±标准差表示，n=10，##P<0.01，#P<0.05；与CUS组相比，**P<0.01，*P<0.05。
3. 对HPA轴的影响
CUS导致青春期小鼠促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质酮（CORT）分泌增加（图3A，B，P<0.01）。除低剂量多糖（NP-L）组外，其余多糖组均表现出保护作用（P<0.01）。下丘脑中Crhr1和Nr3c1的mRNA表达支持了这一结果，类似于Nr3c2的mRNA表达趋势（图3C、D、E）。海马中受体表达的趋势与下丘脑中的相反（图3F、G、H）。CUS降低了海马中Crhr1、Nr3c1和Nr3c2的mRNA表达（P<0.01）。NP组和NP+AP组均可上调三者的表达（P<0.01，P<0.05）。此外，AP组上调了Crhr1和Nr3c2的表达（P<0.01），FOS+GOS上调了Crhr1的表达（P<0.01）。
图3 TXYF-P对CUS小鼠HPA轴的影响
（A）ACTH水平的影响（F（7,70）=69.955，P<0.001）（n=10）。（B）CORT水平的影响（F（7,69）=49.164，P<0.001）（n=10）。（C，D，E）下丘脑中Crhr1（F（7,40）=5.218，P<0.001）、Nr3c1（F（7.40）=5.137，P=0.001）、Nr3c2（F（7，40）=3.393，P=0.006）mRNA表达的影响（n=6）。（F，G，H）海马中Crhr1（F（7,40）=7.933，P<0.001）、Nr3c1（F（7，40）=4.155，P<0.001)，Nr3c2 (F (7,40) = 9.064, P < 0.001) mRNA表达的影响（n=6）。数据以平均值±标准差表示，与对照组相比，##P＜0.01、#P＜0.05；与CUS组相比**P＜0.01、*P＜0.05。
4. 对Glu和GABA受体及BNDF的mRNA表达的作用
CUS降低了Gria1、Grin1、Grm1、Grm4、Gabra1、Gabra2、Gabbr1、Gabbr2和Bndf中的mRNA表达（图4，P<0.01，P<0.05）。然而，Gria2增加了（图4B，P<0.01）青少年小鼠海马内的表达。NP-M、NP-H和NP+AP组对应激相关转录水平的变化具有显著的保护作用（P<0.01，P<0.05）。AP组对Gria2、Grm1、Grm4、Gabra2和Bndf的转录水平变化具有保护作用（P<0.01），而NP-L组对Gria2、Gabra2、Gabbr1和Bndf的变化具有保护作用（P<0.01，P<0.05）。FOS+GOS对Gria2、Grin1、Gabra2和Bndf的转录水平变化具有保护作用（P<0.01，P<0.05）。
图4 海马Glu和GABA受体mRNA表达和BNDF的影响（n＝6）
（A）Gria1的mRNA表达的影响（F（7,40）=7.492，P<0.001）。（F）Gabra1 mRNA表达的影响（F（7,56）=24.650，P<0.001）。（G）Gabra2 mRNA表达的影响（F（7,40）=16.039，P<0.001）。（H）Gabbr1 mRNA表达的影响（F（7,40）=15.821，P<0.001）。（I）Gabbr2 mRNA表达的影响（F（7,40）=24.338，P<0.001）。（J）Bndf mRNA表达的影响（F（7,40）=21.152，P＜0.001）。数据以平均值±标准差表示，与对照组相比，##P＜0.01、#P＜0.05；与CUS组相比**P＜0.01、*P＜0.05。
5. CUS对海马的影响
组织病理学检查表明CUS损伤了海马组织（图5E）。CUS后，分别在Cornu Ammonis 1（CA1）、CA 3和齿状回（DG）结构域中出现神经元的固缩、细胞质的密集嗜碱性染色和细胞核的缩小、深色染色。所有多糖组对CUS引起的海马损伤都具有保护作用。
图5 CUS对小鼠海马的影响（H和E）
（A）对照组。（B）NP-M组。（C）NP-H组。（D）NP+AP组。（E）CUS组。（F）NP-L组。（G）AP组。（H）FOS+GOS组。
6. 对色氨酸代谢的影响
CUS提高了结肠内Ido1的转录水平（图6D，P<0.01），色氨酸代谢途径更偏向于犬尿氨酸代谢。这导致血清中L-色氨酸（L-TRP）和5-羟基色氨酸（5-HTP）浓度降低（图7B，D P<0.01），L-犬尿氨酸（L-KYN）浓度增加（图7A，P<0.01），以及L-KYN与L-TRP的比率增加（图7C，P<0.01）。应激也损害了小鼠海马，增强了Maoa的转录和蛋白质水平（图8G，P<0.01），并降低了Slc6a4和Tph2（图8E，F，P<0.01）。此外，血清中L-TRP和5-HTP浓度减少降低了海马中5-HT的浓度（图8A，P<0.01），升高了5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）浓度（图8B，P>0.05），并提高了5-HIAA/5-HT比率（图8C，P<0.01）。此外，应激增加了结肠中与5-HT合成相关的Tph1表达（图6E，P<0.01）。Slc6a4和Maoa的表达与Tph1的降解有关（图6F，G，P<0.01），从而在结肠中积累5-HT（图6A，P<0.01）。5-HIAA与5-HT的比率降低（图6C，P>0.05），但结肠中的5-HIAA增加（图6B，P<0.01）。
图6 色氨酸在结肠中的代谢作用
（A）5-HT水平（F（7,72）=61.421，P＜0.001）（n=10）。（B）5-HIAA水平（F（7,72）=55.484，P＜0.001）（n=10）。（C）5-HIAA与5-HT的比值（F（7,72）=52.999，P＜0.001）。（D-G）Ido 1（F（7,40）=11.495，P＜0.001）、Tph1（F（,7.40）=3.422，P＝0.006）、Slc6a4（F（7.40）=8.679，P＜001）和Mao-a（F（7，40）=7.676，P＜0.01）的mRNA表达。（H）TPH1（F（7,40）=3.264、P=0.021），SLC6A4（F（7,40）=3.435，P=0.018），和MAO-A（F（,7.40）=3.512，P=0.018）的蛋白表达（n=6）。
NP-M、AP、NP+AP和FOS+GOS组可降低海马和结肠中Ido1的转录水平（P<0.01），降低血清L-KYN水平（P＜0.01），升高L-TRP（AP组除外）和5-HTP水平（P＞0.01），降低L-KYN与L-TRP的比值（P＜0.05）。这些组可降低结肠5-HT水平和5-HIAA与5-HT的比值（P<0.01），并改善应激引起的5-HT代谢紊乱（P<0.01）。上述四种多糖也可能在海马体中发挥作用。然而，只有NP-M、NP-H和FOS+GOS组能升高Tph2的表达（P<0.01，P<0.05）。
图7 血清中的色氨酸代谢效应（n=10）
（A，B，D）L-KYN（F（7,72）=129.232，P＜0.001），L-TRP（F（7,72）=159.653，P＜0.001）和5-HTP（F（,776）=106.955，P＜001）的水平。（C）L-KYN与L-TRP的比值（F（7,72）=163.099，P＜0.001）。
在上述研究中，NP-L并没有显著的突出表现。NP-L组仅在结肠基因和蛋白质水平上降低了Tph1的表达（P<0.01），但对5-HT的降解有极显著的影响（P<0.01）。NP-H在上述研究中具有较好的效果。然而，在结肠中，NP-H组的5-HT和5-HIAA浓度高于对照组（P<0.01），但它们的比例没有显著差异。L-TRP和L-KYN的血清水平及其比例也是如此。
图8 色氨酸在海马体中的代谢作用
（A，B）5-HT（F（7,72）=53.422，P＜0.001）和5-HIAA（F（,772）=69.519，P＜0.01）水平（n=10）。（C）5-HIAA与5-HT的比值（F（7,72）=127.658，P＜0.001）。（D-G）Ido 1（F（7,40）=6.099，P＜0.001）、Tph2（F（7.40）=4.881，P＜0.01）、Slc6a4（F（7.50）=8.739，P＜001）和Mao-a（F（7.40）=12.063，P＜0.001.）的mRNA表达。（H）TPH2（F（7,40）=3.218，P=0.012）、SLC6A4（F（,7.40）=3.110，P=0.015）和MAO-A（F（7，40）=6.036，P<0.001）的蛋白表达（n=6）。
7. 16S菌群分析
CUS 28天后，青春期小鼠的α多样性指数升高，表明结肠微生物群的数量、丰度和均匀性增加（补充表3，p<0.05，p<0.01）。此外，NP-M、NP-H和AP组的α多样性指数高于CUS组。经过CUS后，微生物群结构显著不同（图9A），每个多糖组都具有保护作用。然而，它不能完全抵消CUS造成的损害（补充表4）。根据物种注释结果，我们筛选出相对丰度最大的前10个物种进行物种分类统计。在门的水平上（图9B），CUS主要在拟杆菌门和厚壁菌门中发生变化。拟杆菌门的丰度增加（P<0.01），厚壁菌门的丰度减少（P<0.01）。NP-H和FOS+GOS组维持厚壁菌门的相对丰度（P<0.05），而NP-M和NP+AP组的保护作用不显著。在属水平上（图9D），CUS降低了乳杆菌的丰度（P<0.01）。NP-H和FOS+GOS组有积极的保护作用（P<0.05），NP-M和NP+AP组也有保护作用（P>0.05）。
图9 16S成分分析（n=6）
（A）对照组和CUS组中基于加权UniFrac距离的PCoA分析，（B）门水平肠道微生物群的相对丰度，（C）水平树，（D）属水平肠道微生物群落的相对丰度。
这种影响主要是在物种水平上对乳杆菌产生的。CUS导致格氏乳杆菌丰度大幅下调（图10A，P<0.01）。因此，NP-M、NP-H和FOS+GOS组具有保护作用（P<0.01，P<0.05）。CUS还导致鼠乳杆菌丰度降低（图10B，P>0.05）。除NP-L和AP组外，其他多糖组均具有保护作用（P>0.05），其中NP-H组最为有效（P<0.05）。应激也导致Parabacteroides goldsteinii CL02T12C30的丰度下降（P<0.01）。因此，除FOS+GOS外，所有多糖组均表现出保护作用（图10E，P>0.05）。
NP-L组显著上调阿克曼氏菌的相对丰度（图10G，P<0.01）。NP-M和AP组提高了Lachnospiraceae bacterium 28-4和Clostridiales bacterium CIEAF 020的相对丰度（图10C，D，P<0.01）。此外，NP+AP组上调了双歧杆菌的相对丰度（图10I，P<0.01）。NP组上调了拟杆菌的相对丰度（图10H，P<0.01）。NP-M、NP-H、AP和NP+AP组上调了瘤胃球菌科UCG-014的相对丰度，其中AP组具有最积极的作用（图10F，P<0.01）。
图10 肠道微生物群的相对丰度
（A）格氏乳杆菌（F（7,40）=26.274，P<0.001），（B）鼠乳杆菌（F（7,40，）=1.132，P=0.368）（C）Lachnospiraceae bacterium 28–4（F（7，40）=5.402，P=0.001），（D）Clostridiales bacterium CIEAF 020（F（7,40）=9.834，P＜0.001），（E）Parabacteroides goldsteinii CL02T12C30（F（7,40）=5.153，P=0.001），（F）瘤胃球菌科UCG-014（F（7，40）=3.752，P=0.004），（G）阿克曼氏菌（F（7,40）=10.712，P＜0.001），（H）拟杆菌（F（7,40）=5.983，P＜0.001），（I）双歧杆菌（F（7,40）=2.176，P=0.063）。
8. 代谢谱分析
在经历CUS后，CUS组的主要成分与对照组不同（PCA，补充图3）。OPLS-DA分析表明各组之间有明确的界限（补充表5和表6）。我们根据OPLS-DA模型提供的变量投影重要性（VIP）筛选差异代谢物，筛选条件为OPLS-DA的VIP>1，P<0.05，KEGG通路富集进行分析。
图11 胆汁酸代谢的粪便代谢产物不同
（A）胆酸（F（7,40）=4.524，P=0.001），（B）石胆酸（F（7,40）=3.626，P=0.004），（C）熊去氧胆酸（F（7，40）=3.022，P=0.014），（D）脱氧胆酸（F（7,40）=2.906，P=0.015），（E）硫酸雌酮（F（7,40）=5.093，P＜0.001），（F）牛磺酸去氧胆酸（F（7,40）=1.632，P=0.156），（G）甘氨脱氧胆酸（F（7,40）=5.434，P＜0.001），（H）异脱氧胆酸（F（7,40）=6.638，P＜0.001），（I）乙酰胆碱（F（7,40）=3.706，P=0.004），（J）牛磺酸（F（7,40）=2.904，P=0.016），（K）猪去氧胆酸（F（7,40）=2.272，P=0.049），（L）Trihydroxycholestanoic acid（F（7,40）=4.936，P＜0.001）。
在富集的代谢途径中，胆汁酸代谢引起了我们的注意。我们观察到，CUMS导致小鼠结肠中牛磺酸（TCA）水平降低（P<0.01），胆酸及其相关产物水平升高（图11，P<0.01）。每个多糖组对由CUS引起的胆酸代谢障碍具有特定的保护作用，其中NP-M组显示出最佳结果。我们用Spearman统计方法分析了显著差异菌群与胆酸代谢之间的相关系数。乳酸杆菌与异脱氧胆酸和胆酸呈显著负相关。此外，拟杆菌与Trihydroxycholestanoic acid、甘氨脱氧胆酸、石胆酸和熊去氧胆酸呈显著负相关（补充表7和8）。因此，NP组可以通过上调乳杆菌和拟杆菌的相对丰度来恢复胆酸代谢紊乱。
讨论
应激是一种由外部环境变化引起的情绪状态，主要通过HPA轴来改变体内的稳态。由于应激反应，下丘脑释放的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）提高了垂体ACTH的合成和释放。这种激素以内分泌方式从肾上腺皮质释放盐皮质激素和糖皮质激素。过量的肾上腺皮质激素作用于海马体的肾上腺激素受体，抑制HPA轴的过度活跃，从而维持身体的内部稳态。我们的研究表明，CUS增加了青春期小鼠下丘脑中Crhr1、Nr3c1和Nr3c2的转录水平，并增加了血清ACTH和CORT浓度，导致HPA轴的过度活跃。海马中Crhr1、Nr3c1和Nr3c2的转录水平降低，表明负反馈回路导致海马损伤，HPA轴活性失调。补充多糖溶液后，应激引起的激素和转录水平的升高降低，其中NP-M、NP-H和FOS+GOS的效果最好。这可能与恢复结肠中格氏乳杆菌的相对丰度有关。然而，FOS+GOS不能保护海马受体免受应激损伤。
海马体在调节情绪方面也很重要，它与抑郁症的相关性已经得到了探索。对抑郁症的研究已经从早期的单胺类假说发展到现在的GLU/GABA信号传导和其他发病机制。受体分为离子型谷氨酸受体（iGluRs）和代谢型谷氨酸受体，其中iGluRs包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体。研究表明，Gria1的表达是双向的，短期应激增加了Gria1的表达，而长期应激在28天内减少了Gria1的表达。Grin1在早期生活应激中具有明显作用。GABA受体也很相似，主要分为A、B和C类。GABA A和C受体是离子促进受体，GABA B受体是促代谢跨膜受体。具有α2亚基的GABAA受体具有抗应激功能，慢性应激也可能导致Gabbr的表达降低。我们的研究表明，慢性不可预知应激会导致海马组织损伤，并降低海马中谷氨酸受体、GABA受体和Bndf的转录水平。这可能是由于应激引起的脑组织损伤，导致突触损伤和神经递质减少。补充多糖溶液后，应激引起的组织结构和转录水平变化具有特定的保护作用，其中NP-M和NP-H组表现出最积极的作用。
色氨酸的代谢和传递是应激研究的一部分。应激诱导的皮质酮升高可降低紧密连接蛋白水平并改善结肠通透性。肠道粘液层的变薄和细菌的移位会导致肠道炎症。一方面，在肠道炎症中，5-HT的代谢降低，利用率提高。另一方面，炎性细胞因子，特别是IFN-γ，可以诱导IDO的表达。应激也会增加糖皮质激素并影响TDO的表达，导致体内L-TRP代谢，这种代谢偏向于犬尿氨酸途径。前体物质5-HTP和L-TRY的含量降低，导致脑中5-HT含量不足和抑郁。我们的研究还观察到结肠5-HT水平增加，色氨酸代谢偏向犬尿氨酸途径，海马5-HT水平降低。此外，SLC6A4在大脑和海马体中的表达下调，可能是由于炎症。多糖溶液对应激引起的色氨酸代谢紊乱具有特定的保护作用。然而，一些多糖组具有意想不到的效果，例如NP-L组对5-HT的降解增加，NP-H和FOS+GOS组对L-KYN和L-TRP的含量增加。研究表明，肠道菌群与色氨酸代谢之间有着密切的联系，包括乳杆菌WHH2078可以改变色氨酸的代谢水平。益生菌如丁酸梭菌和罗伊氏乳杆菌也可以产生5-HTP和5-HT。AKK和色氨酸代谢产物之间也存在显著相关性，这可能与不同的微生物群结构有关。
近年来，肠道微生物群的研究得到了加强。许多疾病的发展可能与肠道菌群密不可分，包括肥胖、子痫、炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）、前列腺癌、风湿、抑郁症和阿尔茨海默症。早期研究表明，肠道微生物组紊乱可能是抑郁症的一个新原因，应激和肠道微生物组之间的因果关系已经确立。
应激状态会导致肠动力增加，这可能会减少厚壁菌门（如乳酸杆菌的脱落）和微生物群的易位。在我们的研究中，CUS减少了断奶小鼠中乳杆菌的数量，主要是格氏乳杆菌。在提供不同的多糖溶液后，它们对应激引起的格氏乳杆菌具有特定的保护作用。其中，NP具有剂量依赖性，NP-H和FOS+GOS组的作用最为显著。补充格氏乳杆菌可以缓解应激，提高应激诱导的皮质醇浓度，调节HPA轴，缓解肠易激综合征。它还可以预防流感和肥胖，并预防断奶仔猪的断奶腹泻。然后NP和FOS+GOS组可以通过防止格氏乳杆菌的减少来减轻应激的不利影响。CUS还增加了青春期小鼠结肠中的拟杆菌门，主要是由于Muribaculaceae的丰度增加。Muribaculaceae科菌是粘蛋白单糖的重要使用者，在粘液层的降解中起着重要作用。研究还表明，过量的肠道微生物利用粘液层作为营养来源，导致肠道粘液屏障受到侵蚀。因此，由于过多的致病菌进入肠道上皮细胞，从而引起肠道炎症。那么Muribaculaceae丰度的增加可能是CUS状态下肠道炎症的主要原因。此外，肠道炎症可能发展为全身炎症，加剧抑郁情绪。然而，没有一个多糖组能抑制Muribaculaceae的相对丰度。在我们的研究中，格氏乳杆菌和Muribaculaceae是青春期小鼠结肠中的优势菌群，这是罕见的。除了环境因素外，这可能与不同生长时期不同的肠道微生物群组成有关。因此，这可能是除氟西汀外，抗抑郁药在儿童和青少年中无效的原因。
厚壁菌门中的Lachnospiraceae可能是一种潜在的有益菌，可以发酵果胶产生乙酸和丁酸。钩吻螺科的相对丰度与抑郁症的严重程度呈负相关。此外，Lachnospiraceae科细菌可以预防肠炎。瘤胃球菌科与Lachnospiraceae中的梭菌属属于同一目，也是产丁酸的细菌。丁酸盐通过诱导视黄酸的表达来减少结肠炎症。在经历负面情绪的儿童中，瘤胃球菌科UCG-014的相对丰度降低。我们的研究表明，NP-M组可以提高Lachnospiraceae和瘤胃球菌科的相对丰度。AP组使瘤胃球菌科的相对数量增加。因此，NP-M和AP组可以通过提高丁酸产生菌的相对丰度来产生抗炎和抗抑郁活性。
这项研究还观察到，不同的NP剂量增加了拟杆菌的相对丰度，但并不精确。由于不同拟杆菌的作用不同，具体结果尚待确定。在16s rDNA的结果中，我们还观察到了一些有趣的现象。在给予多糖后，除了乳酸杆菌外，每组都有一个发挥生物功能的独特菌群。例如，NP-L组显著增加了阿克曼菌的相对丰度。相反，NP+AP组增加了放线菌中双歧杆菌和Enterorhabdus的相对丰度，对脑肠轴产生了积极影响。然而，这些现代药理学机制应该通过后续研究得到证实。
肠道内的内源性代谢对健康状态至关重要。例如，肠道微生物组紊乱可能通过调节肠道代谢途径，如GABA、苯丙氨酸和色氨酸，导致抑郁症。在粪便代谢表型研究中，抑郁症大鼠的粪便中存在高胆汁酸。在因饮酒而表现出抑郁的小鼠中也观察到胆汁和二次胆汁酸水平的升高。胆汁酸代谢失调与IBD的发展有关，IBD通过控制胆汁酸代谢来保护肠道屏障并缓解结肠炎。我们的研究还表明，CUS会导致小鼠胆汁酸代谢紊乱。相反，NP-M和FOS+GOS组发挥了极好的保护作用。关联分析显示，拟杆菌和乳杆菌的丰度与某些胆酸产物呈负相关。这表明FOS+GOS和NP组可以通过增加相关菌群的丰度来发挥抗炎和抗抑郁活性，从而改善胆酸代谢障碍。
本研究比较了不同剂量的TXYF-NP和相同剂量的不同多糖对肠道微生物群的保护作用。NP组上调格氏乳杆菌的相对丰度，具有剂量依赖性趋势。尽管NP-H组对格氏乳杆菌最有效，但NP-M组也可以增加其他有益物种的相对丰度。FOS+GOS组合可以显著提高格氏乳杆菌的相对数量。然而，其综合能力不如NP-M组，因此NP-M组表现最好。
这项研究观察了青春期抑郁小鼠的微生物群和代谢产物的变化，并确定了多糖的保护作用。研究表明，迷走神经在大脑和肠道微生物群之间的相互作用中发挥作用。膈下迷走神经切断术阻断小鼠抑郁样行为的发作。未来的研究应该探索迷走神经在微生物群肠脑轴信号传导中的作用。此外，研究表明，患有抑郁症的女性人数高于男性。女性患重度抑郁症的人数是男性的两倍。然而，男性自杀完成率较高，有较高的潜在漏报率。此外，抑郁症可能存在潜在的性别差异。因此，我们选择青春期雄性小鼠作为研究对象。缺乏对雌性小鼠的研究是这项研究的局限性之一。应在未来的研究中探讨应激对青春期雌性小鼠的影响。
结论
CUS导致青春期雄性小鼠HPA轴过度活跃、海马组织损伤、相关受体的异常表达和色氨酸代谢紊乱。CUS还会导致肠道菌群和代谢紊乱，导致类似抑郁的行为。TXYF-P可以通过恢复格氏乳杆菌的相对丰度和上调益生菌的相对丰度来增强结肠菌群结构并恢复胆汁酸代谢水平，包括Lachnospiraceae bacterium28-4、拟杆菌和瘤胃球菌科UCG-014。这样可以防止因CUS造成的损坏。因此，TXYF-P对青春期雄性小鼠的抑郁样行为具有很好的保护作用。
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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36921537/
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