【写在前面】：本期推荐的是由中国医学科学院青蒿素研究中心和中国中药研究所、深圳人民医院老年医学系、南方科技大学第二临床医学院-济南大学和第一医院、广东省蛋白质组学重点实验室-南方医科大学等研究团队合作近期发表于Military Medical Research (IF34.915）的一篇文章，揭示雷公藤红素抑制pkm2依赖的Warburg效应减轻脓毒症炎症。
【题目及作者信息】
Celastrol mitigates inflammation in sepsis by inhibiting the PKM2-dependent Warburg effect
【摘要】（阅读原文为主）
背景
脓毒症涉及危及生命的器官功能障碍，是由宿主对感染的反应失调引起的。目前尚无针对脓毒症的特效疗法的报道。雷公藤红素（Cel）是一种天然抗炎化合物，具有对抗全身炎症性疾病的潜力。本研究旨在探讨Cel在内毒素血症和脓毒症模型中的药理活性和分子机制。
方法
我们评估了Cel对脂多糖（LPS）处理的小鼠和巨噬细胞培养物中内毒素血症和脓毒症的抗炎作用。我们使用基于活性的蛋白质图谱（ABPP）筛选了Cel的潜在蛋白质靶标。使用生物物理方法，如细胞热位移分析（CETSA）和表面等离子体共振（SPR），验证了潜在的靶点。通过点突变鉴定了参与Cel与靶蛋白结合的残基，并通过基因敲除探索了这种结合的功能效应。
结果
Cel可保护小鼠免受致命内毒素血症的影响，提高其败血症的存活率，并显著降低LPS处理小鼠和巨噬细胞的促炎细胞因子水平（P < 0.05）。Cel与丙酮酸激酶M2（PKM2）的Cys424结合，抑制该酶，从而抑制有氧糖酵解（Warburg效应）。Cel还与高迁移率组盒1（HMGB1）蛋白中的Cys106结合，减少炎症细胞因子白细胞介素（IL）-1β的分泌。Cel与乳酸脱氢酶A（LDHA）中的Cys残基结合。
结论
Cel通过靶向PKM2和HMGB1蛋白抑制败血症中的炎症和Warburg效应。
图文摘要
【前言】
研究表明，通过抑制HMGB1和参与有氧糖酵解的酶，可以减轻脓毒症和内毒素血症中的炎症损伤。雷公藤红素（Cel），一种来自雷公藤的生物活性天然产物，已显示出作为抗炎症和免疫抑制剂对抗全身炎症、类风湿关节炎和代谢性疾病，以及对抗脓毒症中的循环衰竭和急性肝功能障碍的潜力。另一方面，至少有一项研究报道，Cel实际上会加重LPS治疗后的炎症和器官损伤。因此，需要进一步的工作来确定Cel是否以及如何减轻内毒素血症或脓毒症引起的组织损伤。由于已知Cel通过与Cys残基[31]的巯基基团结合来靶向蛋白，我们推测它可能利用这种机制来对抗内毒素血症和脓毒症。本研究在这两种条件下的动物和细胞培养模型中探索了这一假设。
【结果部分】
1.雷公藤红素（Cel）保护小鼠免受实验性脓毒症和内毒素休克。
2.Celastrol（Cel）通过抑制脂多糖激活的巨噬细胞中的瓦伯格效应来抑制炎症反应。
3.通过ABPP结合LC-MS/MS鉴定雷公藤红素（Cel）的潜在靶蛋白。
4.Celastrol（Cel）直接靶向PKM2和HMGB1。
5.Celastrol（Cel）抑制丙酮酸激酶的酶活性和HMGB1的促炎活性。
6.雷公藤红素（Cel）与PKM2、LDHA和HMGB1中的Cys残基结合。
7.Celastrol（Cel）与PKM2和HMGB1中的Cys残基发生反应，抑制其活性。
8.Celastrol（Cel）可减弱脂多糖（LPS）诱导的炎症反应和糖酵解。
9.对本文的关键观点进行了总结。Celastrol（Cel）通过抑制促炎细胞因子的分泌来保护小鼠免受实验性脓毒症和内毒素休克。
【结论与讨论】
我们在内毒素血症和脓毒症的动物和细胞培养模型中探讨了Cel的药理活性和蛋白靶点。Cel可以保护小鼠免受致命的内毒素血症和脓毒症，它似乎是通过靶向糖酵解PKM2来抑制有氧糖酵解和促炎细胞因子的释放。Cel可能与HMGB1中的Cys106结合，并阻止其诱导细胞因子的产生。Cel似乎也能抑制LDHA的活性。总之，这些数据表明，Cel通过抑制炎症反应和帮助支持它们的华宝效应来减轻脓毒症诱导的组织损伤。未来的研究应继续探索Cel的作用机制，并优化给药浓度和时间，以使该化合物更接近临床。
转自：“如沐风科研”微信公众号
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