基于系统发生树的微生物组中介效应检验方法︱Genome Biology

近年来，微生物组数据（microbiome data）的分析和推断一直是生物统计中重要的研究问题。飞速发展的高通量测序技术使得人们可以定量分析人体内微生物群落的组成信息，这给人们识别微生物介导机制并阐明微生物组在健康与疾病之间的关联提供了极大便利。因此，越来越多的微生物组学研究采用中介效应分析（mediation analysis）来揭示微生物中介效应。中介效应分析能够揭示因果关系，并识别微生物介导机制，从而为人体健康问题的解决提供重要的指导和启示。然而，微生物组数据的高维性（high-dimensionality），组成特性（compositionality），以及相对弱的信号，给标准的中介效应分析带来了巨大的挑战。

为了解决这个问题，我们提出了一种基于系统发生树的中介效应分析方法（PhyloMed）。PhyloMed利用系统发生树的内部节点来定义相互独立的局部中介模型（local mediation model），进而级联地建模微生物组中介效应。如图1中所示，在系统发育树的每个内部节点上，我们使用左右子节点上相对丰度作为中介变量来构建局部中介模型以此检测中介信号。我们提出了一种假设检验方法，以确保局部中介模型的检验p值在没有一个内部节点存在中介效应的全局零假设下是渐近互相独立且均匀分布的。因此，我们可以将控制假阳性率的方法应用于局部检验p值进而确定具有中介效应的内部节点。此外，我们可以将内部节点的局部检验p值组合起来，以测试整个微生物群落的全局中介效应。

图1系统发生树一个内部节点的局部中介模型示例和因果路径图

相比于单个微生物菌株的分析，PhyloMed 更具有灵活性和通用性，可以更好地适应微生物组数据的特性。首先，它避免了联合建模高维微生物菌群的困难。其次，每个内部节点的后代具有一定的进化亲缘关系，并且往往有类似的生物学功能。因此，中介菌群可能在系统发生树上聚类，PhyloMed可能会富集中介信号并提高中介分析的功效。第三，PhyloMed能够在介导信号稀疏或者较弱的情况下克服低统计功效的问题，同时还能够有效解决中介效应测试中的保守性问题。这些特征使得PhyloMed相比现有的方法具有更高的分析能力和效率。我们的研究表明，PhyloMed方法能够更加准确地检测中介信号，从而更好地揭示微生物中介机制，对于微生物组研究的深入发展具有重要的意义。我们提供了一个高效的R包 （miMediation, https://github.com/KiRinHong/ miMediation），使得该方法可以被更多的研究人员广泛使用。

威斯康星大学麦迪逊分校生物统计及医学信息学系唐峥筝教授为通讯作者，博士研究生洪祺琳为第一作者，教授陈冠华为共同作者。

转自：“BMC科研永不止步”微信公众号

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