背景
肠肝组织由多层物理、化学、微生物和免疫屏障组成，这些屏障与肠道抗原、微生物刺激和微生物共同进化并限制其传播，并调控肠道内稳态。这些屏障的建立是一个协调的过程，发生在新生儿发育的关键窗口期，并与稳定肠道微生物群的形成相吻合。这些屏障的损害与肠道和肝脏疾病有关。提出肠-肝轴的概念是为了强调肠道和肝脏疾病之间的临床相关联系，最初是为了描述肝硬化患者循环中针对肠道微生物和食物抗原的抗体。在过去的十年里，这个概念已经扩展到包括一系列以肠道、肝脏和微生物群之间的相互作用为特征的疾病。关于肠-肝轴的讨论通常被其翻译潜力和微生物介导的从肠道到肝脏的信号所主导。尽管我们对微生物群及其治疗潜力感到兴奋，但在本综述中，我们根据其生物屏障以及它们如何通过两个器官之间的相互作用建立，维持和调控来组织我们对肠-肝轴的讨论。特别是，我们强调微生物和膳食代谢物以及可溶性宿主因子如何影响肠上皮、血管内皮和免疫系统等屏障成分。目的是提供肠-肝轴的综合视角，并帮助概念化由肠-肝轴影响的疾病的实验和临床观察。
简介
2023年4月21日，来自德国亚琛工业大学的Oliver Pabst及其团队在Nat Rev Gastroenterol Hepatol (IF: 62.95)杂志上发表名为Gut-liver axis: barriers and functional circuits的研究[1]。
研究亮点
1、“肠-肝轴”的概念强调了肠道和肝脏疾病之间的临床相关联系，以及这两个器官和微生物组之间的相互作用。
2、肠肝组织形成一系列半许可的物理、化学和免疫屏障，限制肠道内容物 (包括活微生物)的传播。
3、肠道上皮屏障不是简单地排除腔内抗原；它们能够调控摄取，以支持不同年龄和不同解剖部位的组织的不同需求。
4、肝脏限制肠道物质通过血液传播，而肠道引流淋巴结限制淋巴源性扩散并诱导稳态免疫反应。
5、微生物和饮食代谢物以及免疫系统调控肠-肝轴的屏障，在健康的肠道和肝脏中建立稳态平衡。
6、基于微生物群的策略，如使用抗菌剂、益生元、益生菌、合成菌、噬菌体疗法和粪便微生物群移植，旨在恢复肝病患者的肠道稳态。
主要结果
时间和空间上的肠道屏障
肠道必须平衡相反的任务：一方面，它需要有效地吸收营养和水，但另一方面，它必须排除潜在的有害刺激和微生物通过肠道屏障。肠道屏障由多层组成，包括各种细胞类型以及物理化学和免疫成分 (图1)。肠道屏障的核心是单层柱状上皮，构成肠腔和底层固有层之间的物理屏障。肠上皮细胞之间的最顶端连接是紧密连接，它将肠上皮细胞与基侧质膜隔离，限制了细胞旁的通透性。粘附和间隙连接进一步支持组织结构和肠上皮细胞 (IEC)通讯。体内肠道屏障功能可通过使用示踪剂 (如不可消化糖、聚乙二醇和荧光标记的葡聚糖)并随后测量其在血液或尿液中的浓度来评估。同样，屏障完整性的分子标记，如肠道脂肪酸结合蛋白和带状蛋白，可以在血液中测量，紧密连接相关分子的表达可以通过组织学或蛋白质印迹法来评估。这些测定的最重要的应用是描述细胞旁通透性，这是肠道屏障的一个重要但具体的方面。此外，以年龄特异性、底物特异性和细胞类型特异性方式作用的跨细胞运输通路也有助于通透性，如下所述。最后，细胞机制，如吞噬细胞的摄取，也在维持屏障功能方面发挥作用。例如，通常代表强效免疫刺激剂的活微生物或微生物大分子不会自由地通过这些肠道屏障层，但至少部分会被吞噬细胞保留。在这里，我们使用肠道屏障这个术语仅仅是指某种物质不能自由通过。
免疫和血管屏障
一旦物质穿过肠道上皮，大量免疫细胞就会对其做出反应。事实上，固有层中几乎任何免疫细胞类型的功能似乎至少在某种程度上受到与肠道内容物和微生物群的直接或间接相互作用的影响。这些相互作用对于调控肠道稳态和保护性免疫反应至关重要。例如，先天淋巴样细胞、粘膜相关的不变性T细胞和各种T细胞亚群产生细胞因子等调控上皮细胞功能和肠道屏障通透性的因子 (图2)。固有层中的其他免疫细胞对肠道物质有更直接的影响。值得注意的是，单核吞噬细胞直接处理进入肠道组织的外来物质，浆细胞产生分泌到肠腔中的抗体，并直接与肠道抗原相互作用，改变其摄取和加工 (图1，2)。
肠道-肝脏轴上的微生物线索
肠道微生物群构成肠-肝轴的中心元素。微生物群及其产物深刻地塑造了肠道和肝脏的生理和病理生理。此外，肠肝轴中的许多相互作用直接或间接依赖于微生物群及其代谢物。肠-肝轴的这一方面在基础和临床研究中受到越来越多的关注，特别是在诊断和治疗应用方面 (图3)。肠道微生物群包括原核生物、真核生物和病毒。来自母亲和环境的菌株对生态系统的播种始于出生，并持续整个生命早期，其特点是微生物群状态迅速变化，直到大约2-3岁后稳定下来。6个月以下母乳喂养婴儿的典型微生物群以双歧杆菌为主，复杂性低。然而，微生物群的发育受到多种因素的影响，由于在这一机会窗口期间伴随免疫反应和屏障功能的发展，这些因素可能对宿主产生深远和终身的影响。对这种微生物生态系统的反复和急性攻击，如在生命早期进行抗生素治疗的情况下，与发生炎症性肠病的风险增加有关，可能是通过破坏肠道屏障的机制。
病理生理学和临床观点
在肠道微生物多样性减少的同时，黏膜屏障失效和GVB破坏在MAFLD和ALD早期出现，并随着疾病进展为肝硬化而加重 (图4)。回肠杯状细胞数量减少，回肠和结肠黏液厚度减少，肠道SIgA可能减少，小肠和结肠紧密连接蛋白下调，在肝硬化患者和实验模型中观察到，潘氏细胞功能受损和AMPs表达降低均导致肠屏障功能受损。因此，微生物产物和活菌向mLNs的易位加剧了肝病的黏膜、肝脏和全身炎症。
结论及展望
尽管肠屏障功能障碍被认为是多种肝脏疾病发生发展的一个因素，但迄今尚无机制证据表明恢复肠上皮和血管屏障可以改善人类肝脏疾病。由于肠道屏障功能衰竭的确切机制尚不完全清楚，且因疾病原因、疾病阶段以及环境和宿主因素而不同，因此潜在的治疗靶点广泛，可能针对肠道微生物群的组成和代谢、上皮黏蛋白和AMP的产生、上皮再生、紧密连接和内皮屏障修复以及黏膜免疫的调控。鉴于肠屏障功能的替代标志物并不完善，而且饮食、微生物群组成、屏障功能和炎症过程之间的相互作用复杂，因此设计适当的研究来证实饮食和药物干预在稳定肠屏障功能和恢复慢性肝病肠-肝稳态方面的疗效仍然是一个重大挑战。未来旨在恢复肝病患者肠屏障功能的临床试验应在控制混杂因素的同时，仔细选择合适的阶段特异性干预措施，在合适的样本量下评估临床相关结局，并寻求多种量化肠屏障完整性的方法。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41575-023-00771-6
参考文献
1.Pabst Oliver,Hornef Mathias W,Schaap Frank G et al. Gut-liver axis: barriers and functional circuits.[J] .Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2023, undefined: undefined.
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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