爱丁堡大学：噬菌体在肠道稳态和炎症性肠病中的作用

背景

肠道的生理功能是从饮食中吸收营养和水分，维持生命。这一功能要求外部环境之间的屏障简单且具有渗透性。事实上，沿着肠道长度的物理屏障由单层上皮细胞组成。虽然这个屏障有助于营养和水分的吸收，但它也容易受到病原体的入侵。因此，哺乳动物在肠道中进化出了一个极其复杂和密集的免疫隔室，以确保对无害物质的耐受性和有害物质的强大免疫之间的平衡。在生理条件下，肠道中存在如此广泛的免疫细胞网络，导致肠道被描述为处于一种持续的生理炎症状态，如果受到干扰，就会导致疾病。

简介         

2023年4月17日，来自英国爱丁堡大学女王医学研究所的Lizi M. Hegarty及其团队在Nat Rev Gastroenterol Hepatol (IF: 62.95)杂志上发表名为Macrophages in intestinal homeostasis and inflammatory bowel disease的研究[1]。巨噬细胞对维持肠道稳态至关重要，但在炎症性肠病 (IBD)的背景下，巨噬细胞似乎是炎症的驱动因素。本文就肠道巨噬细胞的异质性、它们在肠道健康中的功能以及环境和来源如何控制这些细胞的分化和寿命等方面的研究进展进行综述。

研究亮点

1、单细胞RNA测序和命运定位小鼠模型的进展揭示了肠道巨噬细胞的异质性。

2、肠道巨噬细胞亚群在不同的生态位中具有不同的功能和单核细胞的补充动力学。

3、单核细胞和巨噬细胞失调是肠道炎症的特征。

4、控制健康中单核细胞向巨噬细胞分化的环境信号和下游分子通路，以及这些变化如何在炎症中发生，目前仍然知之甚少。

5、了解巨噬细胞亚群与其他免疫细胞及其生态位之间的分子对话将使巨噬细胞功能障碍成为炎症性肠病的靶标。

主要结果

IBD中的巨噬细胞--炎症的中心驱动因素？

对IBD遗传性和免疫细胞、基质细胞和上皮细胞的分析表明，没有一种细胞类型与IBD的发病有关。然而，越来越多的研究支持单核细胞及其巨噬细胞后代在IBD病理中形成关键联系的前提。首先，巨噬细胞在活动性IBD中大量积聚，是促炎细胞因子 (包括TNF、IL-1β、IL-6和IL-23)的强效产生者，并且对共生细菌 (例如粪肠球菌)有积极响应 (图2)。此外，巨噬细胞和其他炎症细胞的聚集，称为肉芽肿，是克罗恩病中最一致观察到的显微镜特征。据报道，它们的存在与肠切除术的风险增加有关。其次，许多IBD易感位点与单核细胞和巨噬细胞功能相关，表明这些位点的遗传改变可能会增加IBD发生的风险。

图2. 单核细胞向巨噬细胞在健康和炎症中的肠道分化

尽管在这些模型中，炎症是通过不同的方式引发的，但一个共同的特征是巨噬细胞室组成的显著变化。稳态巨噬细胞，通常由CX3CR1的高表达来定义，在数量上被CCR2+ Ly6Chi经典单核细胞及其CX3CR1int巨噬细胞的后代大量超过，这些单核细胞在响应CCL2、CCL7和CCL8时以β7整合素依赖的方式被招募 (图3)。这些新招募的单核细胞表达诱导型一氧化氮合酶，分泌大量IL-1α、IL-1β、TNF、IL-6和IL-12，代表了炎症组织中这些细胞因子的最大来源。重要的是，在不同小鼠模型中的研究表明，即使在明显炎症期间，常驻的CX3CR1hi结肠巨噬细胞也保留了它们的抗炎特征，这再次强调了成熟巨噬细胞的可塑性可能比以前认为的要低，而这个隔室内的可塑性源于单核细胞的常规到达。因此，小鼠中单核细胞衍生的CX3CR1int巨噬细胞被认为类似于人类IBD中的CD14+ CD64+ CD163细胞。

图3. 巨噬细胞参与肠道炎症

巨噬细胞在纤维化疾病中的作用

如上所述，巨噬细胞在体内平衡、感染和炎症过程中必须受到严格调控，以确保适当的反应。在组织修复过程中也是如此，巨噬细胞活性失调可导致修复过程过度活跃和小鼠纤维化的发生。事实上，尽管80%的克罗恩病患者在诊断时只是单纯的炎症性疾病，但随着时间的推移，这种疾病会逐渐发展，以至于在诊断后10年，一半的患者会出现纤维化或穿透性疾病。重要的是，持续的炎症与疾病进展的风险密切相关。为什么有些患者在治疗后最初表现为纤维化，或更快发展为纤维化的原因尚不清楚。人们对巨噬细胞参与肠纤维化知之甚少，主要是由于缺乏忠实地概括这种疾病状态的模型。在其他纤维化疾病中，如肝硬化，促纤维化巨噬细胞的特征至少部分是由TREM2的表达决定的。有趣的是，TREM2与控制巨噬细胞支持结肠有效上皮修复的能力有关，但这些结肠TREM2+巨噬细胞的失调可能导致肠道纤维化，这与其他组织中的对应细胞类似，尽管尚未经过测试。显然，巨噬细胞参与肠纤维化的进一步研究是有必要的。

结论及展望

本文就肠道巨噬细胞的异质性、它们在肠道健康中的功能以及环境和来源如何控制这些细胞的分化和寿命等方面的研究进展进行了综述。我们描述了这些过程在慢性炎症背景下可能发生的变化，以及巨噬细胞异常行为如何导致IBD病理，并讨论了治疗方法如何针对失调的巨噬细胞来抑制炎症和促进粘膜愈合。最后，我们提出了肠巨噬细胞生物学领域中需要进一步研究的关键领域。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41575-023-00769-0

参考文献

1. Hegarty Lizi M,Jones Gareth-Rhys,Bain Calum C,Macrophages in intestinal homeostasis and inflammatory bowel disease.[J] .Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2023, undefined: undefined.

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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