导读
基于局部递送siRNA到肺的新兴疗法为不同肺部疾病的治疗开辟了令人兴奋的可能性。局部地将siRNA输送到肺内，导致肺内蓄积是全身途径的几倍，同时最小化了非特异性分布在其他器官中。然而，到目前为止，只有2项临床试验探索了局部传递siRNA治疗肺部疾病。在这里，我们系统地综述了使用非病毒方法肺递送siRNA领域的最新进展。我们首先介绍了局部给药的途径，并分析了肺部局部有效传递siRNA的解剖学和生理学障碍。然后，我们讨论了目前在呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病、急性肺损伤和肺癌的肺部递送siRNA方面的进展，列出了突出的问题，并强调了未来研究的方向。我们期望这篇综述能够全面了解目前siRNA肺部递送的研究进展。
论文ID
题目：Progress in non-viral localized delivery of siRNA therapeutics for pulmonary diseases
译名：肺部疾病小干扰RNA非病毒局部给药的研究进展
期刊：Acta Pharmaceutica Sinica B
IF：14.903
发表时间：2023.4
通讯作者单位:布里格姆妇女医院
DOI号：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.07.010
主要内容
呼吸道疾病是影响全球人口的最广泛和最致命的疾病之一。在世界卫生组织最近的一份报告中，慢性阻塞性肺疾病、下呼吸道感染和肺癌分别是前3、4和6位死亡原因。尽管死亡率很高，给经济和医疗带来了巨大负担，但仍然缺乏有效的治疗方法。在目前正在开发的治疗这些致命疾病的新疗法中，由小干扰RNA(SiRNA)介导的RNA干扰(RNAi)疗法因其能够高选择性地沉默异常基因而脱颖而出，否则小分子、蛋白质或抗体药物无法做到这一点。
在本综述中，我们将重点关注用于肺部siRNA传递的非病毒平台，并讨论它们的进展和挑战。2018年，第一种siRNA疗法(Onpattro，Patisiran)被批准用于治疗遗传性甲状腺素淀粉样变性，标志着一个新纪元的开始。在Onpattro批准的3年内，发表了28,369篇与siRNA有关的论文(PubMed搜索的关键词：siRNA)，20多个候选siRNA进入临床试验，另外3种基于siRNA的产品获得批准，包括Givlaari，Leqvio，OxLumo™。然而，将siRNA定向输送到肝脏以外仍然是一个重大挑战，并阻碍了基于siRNA的治疗方法的翻译，这些疗法与其他器官相关的疾病，如肺。
肺部独特的解剖结构为通过吸入或鼻腔途径局部给药提供了途径，从而绕过了与全身给药相关的解剖障碍。在多项临床前研究中，局部向肺部输送siRNA导致肺内蓄积是全身途径的几倍，同时最大限度地减少了非特异性分布在肝、脾等部位。然而，到目前为止，只有2项临床试验探索了局部输送siRNA治疗肺部疾病。ALN-RSV01(AlnylamPharmPharmtics)是一种针对呼吸道合胞病毒(RSV)的抗病毒疗法，可沉默其核衣壳(N)蛋白。在健康志愿者上进行的IIa期临床试验显示，RSV感染率下降了44%，而在RSV感染者身上进行的IIb期临床试验显示，鼻内注射ALN-RSV01和安慰剂的病毒载量没有统计学意义上的差异。另一种siRNA治疗药物Excellair™(ZaBeCor PharmPharmticals)针对治疗哮喘的脾酪氨酸激酶(Syk)。它于2009年进入第二阶段试验，但目前还没有结果。
非病毒递送平台和主动靶向策略在肺部siRNA递送中的报道
在这篇综述中，我们系统地总结了在局部传递siRNA治疗不同的肺部疾病方面的最新进展，包括呼吸道感染、炎症性肺部疾病和肺癌。我们还讨论了基于siRNA的肺部疾病治疗药物局部给药的不同途径，并总结了限制siRNA传递的解剖学障碍。最后，我们总结了研究中存在的突出问题和未来的研究方向。总体而言，我们希望这项综述将全面总结呼吸道疾病局部非病毒传递siRNA领域的最新进展和仍然存在的差距。
简要概述主要肺部疾病及其在气管和肺部的相对位置
肺部给药可通过三种不同的给药途径实现：吸入、鼻腔和气管内。吸入是最常见的途径，主要依靠正常呼吸通过呼吸道给药。有三种类型的吸入器：加压计量吸入器(PMDI)、干粉吸入器(DPI)和雾化器。治疗剂溶解或悬浮在诸如氯氟烃(CFCs)和氢氟烷烃(HFA)等推进剂中，这些推进剂为雾化提供驱动压力。然而，MDI的一个主要缺点是气雾剂的速度很快(高达30米/秒)，这可能会损害siRNA的稳定性，并将大部分制剂沉积在口咽区而不是更深的肺部。Conti等人是第一个使用pMDI成功地将siRNA气雾剂制剂输送到肺上皮细胞的小组。他们开发了一种siGFP-聚合物结合物，使用第四代树枝状大分子聚酰胺胺(PAMAM)和甘露醇或CSLA冷却剂外壳，在气雾化时形成微粒，分散在HFA中，可保持高达40%的沉默效率。该复合体还显示出良好的气雾剂性能，吸入的siRNA有46%e49%(w/w)到达下呼吸道，对治疗有益。
尽管通过肺部传递siRNA治疗呼吸系统疾病具有压倒性的优势，但仍有一些解剖学和生理学障碍有待克服。呼吸道是一种高度分叉的通道，呼吸道的长度和直径各不相同。这种错综复杂的解剖结构构成了肺部药物输送的显著障碍。吸入治疗药物在肺内的分布由负载的siRNA的空气动力学直径(AD)决定。多篇综述总结出，下呼吸道积聚的最佳空气动力学尺度为AD<100 nm或1μm。为了避免肺泡巨噬细胞吞噬，细胞内摄取的AD应小于150 nm。
装载到非病毒传递系统的siRNA的给药途径和跨越的生物屏障
总结
肺部疾病包括世界上最严重的疾病，如ALI/ARDS和COPD。目前的治疗策略仍然侧重于管理症状，不能提供疾病治愈。因此，迫切需要新的治疗策略，例如基于RNAi的干预。SiRNA的治疗潜力正在迅速实现，因为它几乎可以通过转录后沉默来靶向任何基因过度表达的疾病。对“不能用药的靶点”下药的能力为患有其他方法无法轻易治疗的疾病的患者带来了新的希望。除了其多功能的抑制作用外，siRNA还可以靶向具有高选择性和有效性的基因，使具有复杂分子机制的多形性疾病患者能够进行个性化治疗，如COPD。在这篇综述中，我们总结了使用局部肺部递送的siRNA来治疗三大类肺部疾病：呼吸道感染、炎症性肺部疾病和ALI/ARDS。
尽管临床前发现蓬勃发展，但本地化siRNA疗法的临床翻译仍然有限，Alnylam制药公司和ZaBeCor制药公司只进行了两项试验，没有一项试验获得FDA批准。我们认识到阻碍非病毒递送平台临床翻译的几个障碍。不想要的靶外沉默效应是一个重要因素，特别是当目标基因在正常细胞功能中发挥不可或缺的作用时。例如，STAT3是肺癌的一个有希望的沉默靶点，因为它经常在肿瘤细胞中激活，并调节导致肿瘤微环境炎症的关键基因。然而，在健康细胞中，STAT3也是维持细胞增殖和分化的动态平衡的关键因素。因此，STAT3的非特异性沉默将在健康组织中引起严重的副作用，潜在地诱导毒性表型。此外，细胞内摄取不足和不成功的内体逃逸损害了siRNA的治疗效果，导致的只是短暂的沉默和次佳的疗效。因此，为了更好地加速非病毒平台的临床翻译，应进行严格的材料筛选和优化，以最大限度地提高基因沉默的效率。另一个主要障碍是在大多数体内研究中使用小鼠作为动物模型。由于小鼠和人类在肺生理解剖学上的重大差异，临床前的数据不能轻易地推断到人类患者。例如，与老鼠的气管相比，人类的气管更长(8.5厘米比2厘米)，而且更复杂(人类有17个气管支气管支，老鼠有10个气管支气管支)。这种复杂的解剖模式将进一步增加siRNA治疗药物临床翻译到人类患者的障碍。此外，由于覆盖气管和细支气管的粘膜下腺的存在，人的气管将有更多的粘液分泌，而对于小鼠来说，这些腺体只在气管中发现。因此，我们建议使用更大的动物模型以及开发更多基于吸入的RNAi疗法，以增加未来在临床使用的可能性。
原文链接
https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.07.010
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