Nature：NK细胞受体NKp46识别ER应激细胞上的外钙网蛋白

原文题目：The NK cell receptor NKp46 recognizes ecto-calreticulin on ER-stressed cells

通讯作者：Judy Lieberman

隶属单位：美国马萨诸塞州波士顿市波士顿儿童医院细胞和分子医学项目

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05912-0

Ncr1缺陷小鼠在肿瘤免疫监测中受损，并且患有更严重的甲型流感，偏肺病毒，呼肠孤病毒，光滑念珠菌，肺炎球菌和梭杆菌感染以及移植物抗宿主病。已知的NKp46靶细胞配体是病原体产物，例如病毒血凝素和真菌粘附素。尽管NK细胞识别应激细胞和衰老细胞，但激活NK细胞受体（NKR）在NK细胞靶标上的应激和衰老配体在很大程度上是未知的。例外是由某些感染和遗传毒性应激诱导的NKG2D的MIC / ULBP家族配体。

在这里，研究人员表明NKp46直接识别由多种诱导剂（ZIKV，妥尼霉素，ICD诱导的化疗（草沙利铂，DOX）和衰老）触发的ER应激细胞上的ecto-CRT。ER应激及其细胞表面指示剂ecto-CRT作为进化上最古老的NK激活配体NKp46的内源性配体的鉴定是有道理的，并且符合NKR激活感知细胞应激的假设。NKG2D，可识别各种细胞应激（包括ER应激），也有助于衰老细胞和其他化疗药物（如顺铂）激活NK细胞。通过体外结合重组蛋白、使用 CRT 阻断抗体的细胞实验、CALR 敲除和敲低、靶细胞上 GPI-CRT 的异位表达以及敲除人 NK 细胞系和小鼠中的 NCR46/Ncr1，证实了通过下拉和质谱法鉴定 ecto-CRT 作为内源性 NKp1 配体。异位体外放CRT或通过黑色素瘤细胞系的DOX治疗诱导体外CRT，以及RAS驱动的肺癌系的T + P治疗，以Ncr1依赖性方式大大减少肿瘤生长。NKp46在NK细胞上的存在和肿瘤上的ecto-CRT增加了NK细胞TIL功能（细胞毒性蛋白表达和细胞因子分泌）。

内质网应激是由许多疾病过程引起的。DNA和RNA病毒感染会诱发ER应激，一些病毒已经开发出对抗这种宿主反应的策略。其他ER应激诱导病毒，包括在ER中复制的其他黄病毒，如DENV和丙型肝炎，无疑会暴露ecto-CRT，并被NKp46识别。事实上，NKp46在肝脏NK细胞上的高表达与更好的丙型肝炎结果有关。肿瘤中的应激，包括淋巴瘤和骨髓瘤中的缺氧和蛋白质平衡的破坏，也会引起ER应激，这可能招募和激活NK细胞免疫监视。糖尿病和肥胖症的代谢失调也会导致ER压力。未来对ecto-CRT及其在不同疾病环境中NKp46对NK细胞和先天淋巴细胞的识别的研究将增强对这种先天免疫反应如何有助于疾病控制和发病机制的理解。研究人员的实验没有确定CRT外化所需的特定ER应激途径，这表明需要额外的工作来了解ER应激如何导致CRT暴露。

照射和一些抗癌药物，如奥沙利铂和蒽环类药物，如DOX，诱导ICD，通过消除在治疗中存活的癌细胞来影响治疗是否治愈（至少在小鼠中）。肿瘤ER应激和ECTO-CRT是ICD的标志。ICD的主要免疫保护机制被认为是通过抗原呈递细胞激活抗肿瘤CD8 T细胞交叉启动来促进肿瘤吞噬作用。研究人员的研究结果表明，NKp46介导的NK细胞对表达ECTO-CRT的癌细胞的杀伤在ICD相关的肿瘤免疫控制中也很重要。事实上，在某些情况下，NK识别ecto-CRT可能是ICD保护背后最重要的免疫机制。例如，针对B16和KP的保护在Ncr1中基本上被废除−/−小鼠，表明NKp46介导的NK杀伤在这些模型中主导免疫保护。

Ecto-CRT可能不是唯一的内源性NKp46激活配体 - 在NKp46-Ig下拉中鉴定的其他一些蛋白质也可能是配体。配体的蛋白质组学鉴定只是显示受体-配体相互作用的生理意义的第一步。在这里，将ecto-CRT鉴定为内源性激活配体远远超出了最初的蛋白质组学。虽然 Kd对于NKp46-CRT结合仅在低微摩尔范围内，强大的细胞，生物物理，遗传和体内数据表明ecto-CRT是一种生理相关的激活NKp46配体。强度相似甚至更弱的相互作用，例如涉及TCR-肽-MHC和CD40-CD40L相互作用的相互作用，介导重要的免疫反应。细胞上的低亲和力相互作用可以通过同一受体 - 配体的多种相互作用的亲和力和/或将它们与其他受体 - 配体相互作用相结合来克服。

自然杀伤细胞在肿瘤免疫监测中发挥重要作用。随着肿瘤的发展，NK细胞免疫力会受到损害 - 通常相对较少的NK细胞浸润肿瘤并随着肿瘤的进展而“耗尽”。尽管如此，利用NK细胞免疫力使用过继转移的NK细胞或嵌合抗原受体NK细胞进行癌症免疫治疗最近显示出希望。对激活NK细胞的内源性配体的有限理解阻碍了增强NK细胞免疫力的研究和转化工作。研究人员鉴定ecto-CRT是NK识别感染细胞和癌细胞的重要触发因素，这应该为开发和增强NK细胞免疫提供新的治疗方法。通过了解负责ECTO-CRT暴露的分子机制，将促进增强NK免疫的疗法的开发。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05912-0

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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