Nature：空气污染物促进肺腺癌

原文题目：Lung adenocarcinoma promotion by air pollutants

通讯作者：Charles Swanton

隶属单位：英国伦敦弗朗西斯·克里克研究所癌症进化和基因组不稳定性实验室

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05874-3

肺等屏障器官直接受到暴露于环境挑战的影响。因此，20多种环境和职业病原体是肺致癌物，接触这些对于了解从不吸烟人群的肺癌特别相关。从不吸烟者肺癌（LCINS）是英国癌症死亡的第八大常见原因，与吸烟者肺癌相比，具有明显的临床和分子特征。LCINS经常携带具有致癌EGFR突变的腺癌，与具有西方血统的患者相比，在女性个体和东亚血统的个体中更常见。已经提出了几个因素来解释由EGFR突变驱动的肺癌的性别和地理差异，包括种系遗传学、种族、氡暴露、职业致癌物暴露和空气污染。

空气污染每年造成7万人死亡，99%的人生活在超过世界卫生组织指导方针（<5微克米）的地区–3每年）。颗粒物（PM）是空气污染的关键成分，按空气动力学尺寸分类。细颗粒 ≤2.5 μm （PM2.5）能够深入肺部，并与多种不良健康影响有关，包括心脏病和肺癌。传统上，人们认为致癌物通过直接诱导DNA损伤来引起肿瘤。然而，最近的数据表明，许多致癌物在暴露后不会在肿瘤中引起可检测到的DNA突变特征。食管癌的遗传分析表明，突变特征并不能完全解释这种癌症的不同地理发病率，在LCINS中分析肿瘤基因组的努力未能检测到源自外源的突变的主要致癌信号。

研究人员认为空气污染物可能会促进肺组织微环境中的炎症变化，从而允许预先存在的突变克隆扩增，这与起始和促进的两阶段致癌模型一致。为了解决这一假设，研究人员将流行病学证据与功能性临床前模型和临床队列相结合，以破译空气污染诱导的肺肿瘤促进的潜在机制和分子癌症预防的可操作靶点。

在这项研究中，研究人员探讨了空气污染物PM在肺癌发展中驱动的肿瘤促进范式。研究人员以先前的研究为基础，提出发动机排气和空气污染通过遗传毒性、诱导氧化应激和炎症诱发肺肿瘤。研究人员建议PM可以通过炎症轴触发预先存在的突变肺细胞的扩增，该炎症轴可能适合治疗以限制肿瘤促进的风险。

扩展先前发现的空气污染与肺癌之间的关联，包括在LCINS中，研究人员发现EGFR突变肺癌发病率的频率与PM增加之间存在关联2.5水平。时间分析表明，3 年的 PM2.5暴露可能足以增加患EGFR驱动肺癌的风险。研究人员的流行病学分析的一个局限性在于其生态性质：使用汇总数据而不是参与者级别的数据。研究人员也承认，与EGFR突变状态相关的女性性别、亚洲血统和腺癌组织学等变量可能会混淆研究人员的结论。研究人员在性别方面平衡了研究人员的研究队列，并涵盖了地理和种族不同的人群，当将分析限制为英语队列中的LUAD时，正相关仍然显着。这项研究表明，PM暴露除了其他已确定的内在（例如，种系遗传学）外，还有助于观察到EGFR驱动的肺癌的地理差异和外在因素，了解这些因素如何相互作用以增加风险非常重要。

研究人员观察到PM通过IL-2β的巨噬细胞释放诱导EGFR突变AT1细胞的祖细胞状态改变，从而促进肺癌。研究人员工作的一个警告是，这些小鼠模型将在没有PM的情况下发展癌症，并且可能不会复制在健康成年人的健康组织中发现的复杂突变谱。然而，它们提供了受控的环境，以提供对早期肿瘤发生的洞察。这些实验表明，肿瘤发生的关键驱动因素是临床上可靶向的炎症轴，可适用于一系列危险因素和恶性肿瘤。值得注意的是，在心血管预防试验CANTOS中，针对IL-1β（一种在小鼠和人类中诱导的细胞因子）的卡纳单抗抗体已被证明可以降低肺癌发病率。

研究人员对非癌组织的DNA分析策略的局限性在于，研究人员没有纯化上皮细胞，特别是AT2细胞，这些细胞可能是肺部肿瘤的起始物。需要进一步的工作来确定哪些谱系携带这些突变。根据组织学分析，AT2 和 AT1 细胞平均占尸检或手术切除肺样本中远端肺实质细胞的 22%，与 37% 的内皮细胞、37% 的间质细胞和 3% 的巨噬细胞混合。

研究人员的研究结果提供了额外的证据，表明癌症发展的主要触发因素不仅是健康上皮中驱动突变的不可避免地获得，而且还是促进新生突变细胞扩增和祖细胞活性的内在和外在机制。假设随着年龄的增长，在防止致癌突变的获得方面几乎无能为力，那么解决额外的致癌物是否通过类似的炎症机制促进癌症可能是有益的。需要广泛的方法来确定这些致癌物以及潜在的激素，环境和种系影响如何促进或限制突变克隆扩增并有助于肿瘤促进。迫切需要致癌测定来鉴定不同组织中潜在的肿瘤促进剂并了解组织特异性介质。这些努力可以指导高风险，服务不足人群的新筛查范式，以及分子靶向癌症预防方法来抑制癌症的发生。

总之，研究人员的数据表明空气污染物与肺癌之间存在机械和因果关系，如前所述。并证实早期关于肿瘤促进的发现，提供公共卫生任务，以限制城市地区的颗粒物排放。

原文链接: https://doi.org/10.1038/s41586-023-05874-3

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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