原文题目：Nutrient-sensing AgRP neurons relay control of liver autophagy during energy deprivation
通讯作者：Jens Claus Brüning
隶属单位：马克斯普朗克代谢研究所神经元代谢控制系
DOI：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.03.019
下丘脑是调节基本稳态反应（如进食、饮水和温度调节）的关键中心。为了根据生物体的能量状态和燃料可用性调整能量稳态，高度专业化的神经元接受激素、营养和神经元输入，这指示它们了解生物体的能量状态。具体来说，下丘脑弓形核（ARH）中的神经元表现出不完全血脑屏障的特权定位，使它们能够灵敏地检测来自循环的信号。在这里，两个解剖学上相邻且功能不同的神经元群，即表达刺鼠相关肽（AgRP）和表达前阿片黑色皮质素（POMC）的神经元，对于感知和整合代谢线索至关重要，不仅调节食物摄入和能量消耗，而且调节全身葡萄糖稳态和蛋白质平衡。
成年小鼠AgRP神经元的选择性消融减少了饲料摄入量，同时在光遗传学和化学遗传学上刺激 AgRP 神经元会引发强迫性食物寻找和进食行为。除了适应性喂养反应外，AgRP神经元的活动还协调额外的自主神经和行为反应，与生物体的能量可用性保持一致。这在葡萄糖稳态的CNS依赖性调节中得到了例证。AgRP神经元中胰岛素受体选择性失活的小鼠存在胰岛素抑制肝葡萄糖产生的能力减弱。此外，AgRP神经元的急性光遗传学和化学遗传学刺激通过抑制棕色脂肪组织（BAT）中的葡萄糖代谢来降低外周胰岛素敏感性。根据它们整合外围信号并根据能量可用性调整其电活动的能力，感觉食物感知与AgRP神经元的瞬时和快速抑制有关。相反，POMC神经元被激活，具有感觉食物知觉，以调节预期餐后状态的肝蛋白平衡。
总的来说，这些研究有助于形成一种整体观点，即黑皮质素回路有助于根据生物体代谢状态的实际甚至预期变化适应综合生理学。这种通过黑皮质素神经元协调调节能量稳态和多种综合生理反应对生物体的生存很重要，因为饥饿对生物体构成了危及生命的挑战。在这里，AgRP神经元诱导的喂养支持全身生存机制。然而，在没有食物的情况下，额外的细胞自主和系统机制被激活以补偿有限的食物供应。这种调节中一个主要的进化保守途径是自噬。传统上，自噬被视为一种细胞自主过程，它将细胞溶质成分（如蛋白质、脂质和核酸）靶向溶酶体进行降解，以维持细胞稳态并为营养剥夺期间的能量产生提供代谢底物。
诱导自噬需要从头形成双膜囊泡，称为自噬体，在与溶酶体融合时吞噬并靶向货物进行降解。自噬的启动受到拮抗激酶Ulk-1和哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）的严格控制。营养饥饿诱导5'腺苷单磷酸激活蛋白激酶（AMPK）的激活，后者反过来磷酸化并激活Ulk-1以激活自噬。
LC3-II被自噬受体识别，例如p62，它与降解的目标货物有关。细长的自噬体经历进一步的功能成熟，最终与溶酶体融合以促进货物降解。除了能量调节作用外，自噬在蛋白质质量控制中起着关键作用，使错误折叠的蛋白质和/或受损的细胞器受到溶酶体降解。在这里，改变的自噬与衰老和多种衰老相关疾病的发作密切相关，包括代谢紊乱。
因此，自噬在控制多种代谢过程中起着关键作用。自噬受损条件下的糖原积累会导致与年龄相关的疾病。此外，为了应对饥饿，脂滴可以通过自噬进行选择性降解，为脂肪酶介导的脂肪酸释放提供替代机制以提供能量供应。除脂肪自噬外，伴侣介导的自噬促进脂滴相关蛋白 Perilipin （Plin）-2 和 -3 的降解，肝自噬的年龄依赖性下降与肝脂肪变性有关。此外，自噬介导的核共阻遏因子（NCoR1）的降解促进了PPARα活化控制肝脂质稳态，过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）活化反过来又被证明可以促进自噬。
因此，自噬和脂质代谢的强烈双向相互作用控制代谢稳态、衰老和代谢紊乱的发作。值得注意的是，AgRP和POMC神经元中自噬的诱导与其能量状态依赖性调节有关。饥饿诱导AgRP神经元中的自噬，动员脂质产生脂肪酸，从而增加AgRP表达以促进饥饿。此外，在AgRP神经元内具有特异性消融自噬基因Atg7的小鼠表现出升高的POMC和α-黑色素细胞刺激素激素（α-MSH）水平，这很可能有助于其体重和脂肪质量的降低。相反，POMC神经元中功能性自噬的丧失会损害轴突生长和向下游靶核的投射，导致代谢失调。有趣的是，POMC神经元中自噬的诱导与BAT中冷诱导的脂肪分解有关。总之，这些研究强调了下丘脑自噬通过调节神经元活动和神经肽释放在调节能量稳态方面的关键功能。
在这项研究中，研究人员研究了禁食激活的AgRP神经元的潜在相互作用以及能量剥夺期间肝脏生理学的适应。研究人员发现，在进食状态下，通过短期饥饿或AgRP神经元的光遗传学和化学遗传学激活诱导AgRP神经元活性，促进了肝自噬通量和代谢重塑。有趣的是，在没有神经肽（NPY）表达的情况下，这种现象被废除，AgRP神经元中NPY的选择性再表达恢复了AgRP神经元依赖性肝自噬的激活。此外，研究人员表明NPY促进表达NPY1R的GABA能神经元的突触前抑制，这些神经元在PVH中服务于CRH神经元。重要的是，AgRP神经元在短期快速消除过程中的化学遗传抑制可消除饥饿诱导的肝脏自噬。最后，研究人员揭示了AgRP神经元依赖性肝自噬诱导是通过血清皮质酮浓度升高和肝糖皮质激素受体（GR）信号传导介导的。总的来说，研究人员的研究揭示了控制肝脏自噬在营养剥夺期间控制代谢适应的基本调节原理。肝脏自噬是代谢健康的中枢整合者。虽然自噬依赖性协调蛋白分解代谢对肝稳态很重要，这种作用已经扩展到脂质（脂肪自噬）和糖原的降解，以维持代谢健康。
在这里，自噬在控制葡萄糖稳态中的作用是多方面的。尽管一些研究表明自噬在控制饥饿期间的葡萄糖供应和糖异生方面起作用，其他人已经证明，在肝脏自噬受损后饥饿期间葡萄糖浓度的正常维持。此外，肝脏自噬对饥饿期间的生酮作用也至关重要。研究人员证明，AgRP神经元激活的抑制减少了肝脏中酮体的产生，而AgRP神经元的光遗传学激活诱导肝脏DAG，酰基肉碱和羟基丁酸浓度的增加，表明β-氧化通量增加。因此，对AgRP神经元操作的自噬的双向调节与对禁食相关肝脂质代谢变化的双向控制平行。相比之下，尽管抑制了糖异生酶Pck1和G6P的表达，但在禁食时阻断AgRP神经元依赖性自噬激活可防止禁食诱导的血糖浓度降低，而AgRP神经元激活促进糖异生中关键基因的表达，这与先前的发现一致，即胰岛素诱导的AgRP神经元抑制糖异生。
因此，AgRP神经元依赖性葡萄糖代谢控制似乎更复杂，并且可能涉及肝脏以外的多个组织的调节，例如BAT。在分子水平上，AgRP神经元激活诱导肝脏中核激素共激活剂PGC1a的表达，饥饿期间AgRP神经元的抑制降低了肝脏PGC1a的表达。虽然作为关键糖异生基因FOXO依赖性表达的共激活剂，PGC1a还作为PPARa的共激活剂在控制肝脂代谢中的作用并调节肝脏中的生酮作用。此外，研究人员检测到Plin-5表达在AgRP神经元激活时的稳健上调。Plin5 可以运输脂滴衍生的单不饱和脂肪酸以异构激活 SIRT1 以调节 PGC1 依赖性 PPARa 共激活。此外，Lipin1在AgRP神经元激活上的上调可以作为肝PGC1a / PPARa通路的另一个放大器。最后，PPARa激活对于禁食诱导的肝脏自噬和脂肪自噬激活至关重要。
总的来说，研究人员的实验表明，PGC1 / PPARa的双向AgRP神经元依赖性调节会影响禁食期间协调生酮和自噬的多种途径。未来的研究有必要研究AgRP神经元激活时受降解的特定自噬货物。鉴于在分子和细胞器质量控制以及代谢稳态中的这些基本调节功能，自噬已成为饮食限制、胰岛素信号传导受损、种系消融和秀丽隐杆线虫功能降低的长寿诱导作用的核心。
自噬依赖性长寿调节反过来又与其在控制脂质代谢中的作用有关。因此，AgRP神经元依赖性自噬诱导的灵活和动态调节可能被用来改善多细胞生物的健康跨度。鉴于AgRP神经元激活对食物摄入的促进作用，乍一看，这可能违反直觉。抑制AgRP神经元活化的策略被认为有望开发新的肥胖治疗方法。
然而，尽管在化学遗传学或光遗传学 AgRP 神经元激活的最初几个小时和几天内迅速观察到 AgRP 神经元激活的饥饿促进作用，长时间的AgRP神经元激活不再增加食物摄入量，也不会诱发肥胖。此外，由于AgRP神经元通过释放GABA抑制致厌食的POMC神经元，据推测，肥胖时POMC神经元的GABA能突触输入增加是由AgRP神经元激活时间延长引起的。然而，AgRP神经元的化学遗传抑制未能减少饮食诱导的POMC神经元上的抑制性突触后电流（IPSC）。研究人员最近将表达前早诺西感受素（PNOC）的神经元确定为一类新型的GABA能ARH神经元，其通过高脂肪饮食（HFD）喂养激活以抑制POMC神经元，从而将ARH中的替代GABA能神经元定义为饮食诱导的肥胖POMC神经元活性抑制剂。
因此，AgRP神经元激活在肥胖发育中的作用以及抑制它们作为肥胖治疗的概念仍有待进一步定义。另一方面，燃料使用适应需要AgRP神经元的动态调节这一事实表明它们在代谢适应中微调动态调节的必要性。这一观点得到了研究的进一步支持，即新生小鼠中AgRP神经元的消融改变了多个器官的自主神经支配，并导致正常食物饮食（NCD）喂养的小鼠的燃料使用和肥胖改变。
同样，AgRP神经元的化学遗传激活部分通过控制白色脂肪组织（WAT）中的脂肪分解来控制燃料的使用。尽管这些研究揭示了AgRP神经元激活和代谢适应在多个器官中的重要作用，但研究人员的研究结果确定了它们在控制肝脏自噬，脂质代谢和生酮作用中的动态调节的作用。鉴于自噬在控制生物体健康和生存方面的重要性，自噬调节的调控步骤在过去十年中得到了广泛的研究和揭示。这些研究主要集中在控制能量消耗的细胞自主感知的过程上。在这里，关键营养感知途径TOR和AMPK的协调双向控制代表了自噬的关键调节因子。然而，重要的是要考虑到，在危及生存的条件下，多种细胞类型必须同时适应多细胞生物的生存。因此，非细胞自主控制的原理已被揭示用于多种应激反应信号通路，包括广泛的物种进化谱中的ER应激和线粒体应激。在小鼠中，ARH中专门的能量感应黑皮质素神经元参与类似的调节原理。AgRP 和 POMC 神经元直接整合多种信号，例如营养感应激素瘦素、胰岛素、生长素释放肽和 GLP-1 以及葡萄糖、氨基酸和脂肪酸等营养成分。
此外，通过整合感官信息的神经回路，它们已经在营养可用性的预期变化中调整其活动。在这里，POMC神经元的感觉食物检测依赖性激活促进肝脏中的ER应激信号通路，以适应蛋白质平衡的餐后变化。与POMC神经元依赖性肝ER稳态控制一致，POMC神经元中的Atg7表达对于肝脏和BAT中冷诱导的脂肪质和脂肪分解的激活至关重要。有趣的是，这种途径取决于BAT的交感神经支配。尽管急性冷应激参与POMC神经元的自噬依赖性激活以在1小时内快速激活肝脏自噬，但可能是通过SNA的激活，饥饿诱导的，AgRP依赖性肝自噬调节需要更长的激活，并且该途径取决于增加循环皮质酮浓度。尽管研究表明，POMC神经元中的自噬诱导对于餐间禁食的一些有益代谢作用是必需的，未来的研究应侧重于调查AgRP与POMC神经元依赖性控制肝脏自噬的潜在贡献，以实现热量限制和间歇性禁食的有益健康延展效果。
关于参与肝脏自噬和代谢适应的AgRP神经元依赖性控制的神经回路，研究人员证明PVH和LHA中AgRP神经元投射的刺激而不是BNST中的AgRP神经元投射足以引起肝脏中的自噬诱导，同时以NPY依赖性方式增加循环皮质酮浓度。这表明AgRP神经元依赖性外周组织功能调节中的特定效应位点。研究人员之前已经证明，至少部分AgRP→BNST预测调节BAT功能，而其他人已经表明，AgRP神经元激活的食物摄入促进作用是通过更广泛的AgRP神经元靶标网络介导的。此外，研究人员的数据与先前的发现一致，表明NPY的中央管理部分通过PVH和LHA增加了喂养，PVH中AgRP神经元的急性摄食调节作用参与NPY信号传导，中枢NPY作用与控制肝糖代谢有关。研究人员对AgRP神经元中NPY重表达的研究进一步强调了AgRP神经元释放的NPY在控制肝自噬中的必要性。有趣的是，关于自噬，一些研究表明NPY促进中枢神经系统内的自噬。
NPY已被证明通过激活NPY Y来刺激下丘脑神经元的自噬1和 Y5受体。重要的是，研究人员现在还揭示了通过PVH注射AAV-hM1Di靶向的表达NPY4R的神经元的抑制激活了肝自噬和CRH的激活。聚氯乙烯神经元可能通过突触前抑制CRH的GABA能神经元来促进HPA轴激活聚氯乙烯神经元。
最后，研究人员提供了几行独立证据，证明AgRP神经元/ NPY依赖性肝自噬诱导是通过循环皮质酮浓度的增加介导的。糖皮质激素在控制肝糖异生中的作用已被广泛研究。重要的是，PGC1a在AgRP神经元激活上调，以HNF1a依赖性方式充当Pck6和G4P的GR依赖性表达的共激活剂，而PGC1a依赖性诱导β-氧化和生酮是HNF4a非依赖性的。
有趣的是，肝脏中的Lipin1表达响应于AgRP神经元激活而上调，是脂肪细胞和肝细胞中GR依赖性转录的直接靶标。除了在控制糖异生酶表达中的作用外，GR最近还与肝细胞中Gck在肝糖原合成中的表达有关。此外，多项研究揭示了GR信号传导在控制多个组织自噬中的作用。虽然GR活化抑制伴侣介导的自噬和微自噬，地塞米松治疗诱导神经元和BAT自噬和骨骼肌。因此，进一步定义肝脏中GR信号传导的复杂靶标可能会拓宽研究人员对其在肝脏对能量剥夺的复杂代谢适应中的作用的理解。
原文题目：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.03.019
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