原文题目：Sema3C signaling is an alternative activator of the canonical WNT pathway in glioblastoma
通讯作者：Jennifer S. Yu
隶属单位：克利夫兰诊所勒纳研究所癌症生物学系癌症干细胞生物学中心
DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-023-37397-w
Wnt通路在许多癌症中被解除管制。在规范途径中，Wnt配体与其受体Frizzled和LRP结合，以抑制β-连环蛋白破坏复合物，最终导致β-连环蛋白易位到细胞核。然后，核β-连环蛋白与TCF / LEF转录复合物结合，以驱动Wnt靶基因的转录，从而驱动癌症进展。
胶质母细胞瘤（GBM）是一种致命的原发性脑肿瘤，标准治疗难治性。在GBM中，Wnt信号传导经常失调，特别是在神经胶质瘤干细胞样细胞（GSC）群体中，它在干细胞维持中起着关键作用和治疗耐药性。Wnt信号传导还可以促进神经胶质瘤干细胞或祖细胞与肿瘤微环境中其他细胞类型之间的相互作用，以促进侵袭并进一步赋予对治疗的抗性。在GBM的临床前模型中，抑制Wnt通路本身在肿瘤控制方面几乎没有益处，而是间接地使肿瘤对化疗敏感。
图1：Wnt和Sema3C通路的联合抑制提高了GBM小鼠模型的存活率。
虽然Wnt通路中的突变已在多种癌症中发现，包括原发性脑癌髓母细胞瘤，在GBM中未发现APC（大肠腺瘤性息肉病）或CTNNB1（编码β-连环蛋白的基因）突变。相反，Wnt配体的过表达，或关键途径调节因子的突变或表观遗传失调更常见。许多临床试验已经研究了Wnt抑制剂在各种癌症中的应用。然而，尽管做出了这些努力，Wnt抑制剂在临床上还是失败了。考虑到大多数Wnt抑制剂靶向配体或受体，研究人员假设GSC已经进化出绕过由Wnt配体 - 受体相互作用引发的信号传导的机制。定义这些耐药途径可能会改善肿瘤控制。
图2：Sema3C促进GSC自我更新。
信号素通路是一种神经发育程序，可指导神经和心血管系统的模式化并且经常在GBM和其他癌症中失调。研究人员之前报道过分泌蛋白信号蛋白3C（Sema3C）及其受体在~85%的GBM中过表达，并优先被GSCs利用，而不是它们的正常对应物神经祖细胞。Sema3C与其神经皮林-丛素受体复合物结合促进GSC存活和侵袭。作为一种分泌蛋白，Sema3C促进邻近GSC之间的通讯，促进肿瘤进展，从而扩大其种群并集体增强其恶性表型。
Sema3C 介导的胶质瘤进展取决于小 GTP 酶 Rac1 的激活。在胚胎发育中，Rac1与从细胞质到细胞核的β连环蛋白易位的调节有关，因此，研究人员假设Sema3C-Rac1信号传导可能同样促进β-连环蛋白核定位，有效地绕过Wnt配体 - 受体相互作用并驱动GSC中的下游典型Wnt信号传导。在这里，研究人员报道Sema3C途径通过驱动β-连环蛋白核易位并赋予对上游Wnt途径抑制的抗性来充当替代规范Wnt途径激活剂。研究人员的数据支持针对两种途径以改善GBM控制的治疗策略。
图3：Sema3C调节Wnt通路。
抑制Wnt信号通路是一种有吸引力的治疗方法，因为它在广泛的肿瘤类型中经常失调。然而，耐药机制阻碍了Wnt抑制剂。驱动这种阻力的确切机制尚不清楚。研究人员已经确定了GSC对上游Wnt途径抑制难治的潜在普遍机制。
研究人员的研究支持Sema3C有助于维持GSC自我更新，并通过促进Wnt信号传导来推动肿瘤进展。由于Sema3C在85%的GBM中过表达，研究人员的数据表明，Sema3C信号传导可能有助于许多患者对Wnt抑制剂的耐药性。在人GBM中，Sema3C和TCF1表达非常一致。在GSCs中，通过Rac3激活的Sema1C信号传导导致β-连环蛋白的核积累和随后Wnt靶基因的反式激活。重要的是，研究人员发现尽管抑制Wnt配体分泌，但仍可能发生Sema3C依赖性Wnt信号传导，这表明Sema3C驱动Wnt信号传导独立于Wnt配体结合。
图4：Sema3C促进β-连环蛋白核定位。
这些发现具有重要的临床意义。开发 Wnt 途径或 Rac1 抑制剂的努力在 GBM 中没有成果。这可能部分是由于调节关键效应子的多个上游途径的激活。越来越多的证据表明，β-连环蛋白的易位在GBM中失调。转录因子FoxM1结合并促进β连环蛋白核易位。FAT1（一种钙粘蛋白样蛋白，可结合β-连环蛋白并将其隔离在细胞质中）的失活突变存在于~20%的GBM中。研究人员的数据现在支持Sema3C-Rac1轴可以作为一种替代和常用的机制来驱动β连环蛋白易位进入细胞核，最终促进规范的Wnt信号传导。
目前Wnt抑制剂的毒性排除了剂量进一步增加的可能性。Sema3C/PlexinD1/Rac1/β-连环蛋白信号轴可能代表抑制GSC中Wnt通路的治疗脆弱性。研究人员的数据支持Sema3C信号传导对于GSC维持是必不可少的，但不是神经祖细胞的信号传导。此外，Sema3C敲除小鼠没有表现出明显的胃肠道迹象，许多Wnt抑制剂的剂量限制性毒性，表明Sema3C不太可能调节胃肠道中的Wnt信号传导。作为原理证明，研究人员发现Sema3C和TCF1的消耗比单独使用任何一种靶标都更能延长动物的存活期。
图6：Sema3C赋予对Wnt抑制的抵抗力。
已经开发出针对Wnt途径不同水平的抑制剂。它们中的大多数旨在抑制Wnt配体或其受体。研究人员证明，仅上游Wnt途径抑制不足以影响动物的存活。单独对TCF1的下游抑制效果更好，但大多数动物仍然屈服于疾病进展。靶向Sema3C和TCF1导致持续的肿瘤控制，几乎所有动物都存活下来。研究人员的数据强调，需要双重靶向方法来抑制规范的Wnt途径和替代调节途径，包括Sema3C信号传导。Sema3C的过表达可能赋予对Wnt抑制剂的耐药性，不仅在GBM中，而且在其他癌症中，如乳腺癌和去势抵抗性前列腺癌，这些癌症也利用了这两种途径.研究人员的研究提供了一种靶向Sema3C通路的治疗方法，以提高Wnt通路抑制剂的疗效。
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