Nature：PI3Kβ控制PTEN缺陷乳腺肿瘤的免疫逃逸

原文题目：PI3Kβ controls immune evasion in PTEN-deficient breast tumours

通讯作者：Jean J. Zhao

隶属单位：丹娜—法伯癌症研究所癌症生物学系

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05940-w

PTEN缺乏在介导免疫逃避方面具有重要作用。据报道，PTEN 的缺失可促进各种癌症类型的免疫抑制和对免疫治疗的治疗耐药性。先前使用遗传学方法和药理学抑制的研究表明，PTEN-null肿瘤通常依赖于PI110K（PI3Kβ）的p3β催化亚型来形成肿瘤。然而，PI3K的两种主要催化亚型p110α（PI3Kα）和PI3Kβ在PTEN丢失诱导的免疫逃逸中的作用仍然未知。在这里，研究人员报道了PI3Kβ是PTEN-null乳腺癌免疫逃逸的主要介质，并且PI3Kβ抑制使肿瘤细胞对免疫疗法敏感。

PTEN肿瘤抑制因子的缺失是所有癌症类型中最常见的致癌驱动因素之一。PTEN是PI3K信令的主要负调节器。PI3Kβ亚型已被证明在PTEN缺陷肿瘤中起重要作用，但PI3Kβ活性重要性的机制仍然难以捉摸。在这里，使用由Pten和Trp53（编码p53）消融驱动的浸润性乳腺癌的同源基因工程小鼠模型，研究人员表明PI3Kβ的遗传失活导致强大的抗肿瘤免疫反应，该反应消除了同系免疫功能小鼠的肿瘤生长，但不是在免疫缺陷小鼠中。从机制上讲，PTEN-null 环境中的 PI3Kβ 失活导致 STAT3 信号传导减少并增加免疫刺激分子的表达，从而促进抗肿瘤免疫应答。药理学PI3Kβ抑制也引发了抗肿瘤免疫，并与免疫疗法协同抑制肿瘤生长。对联合治疗完全反应的小鼠在重新激发时表现出免疫记忆并排斥肿瘤。研究人员的研究结果证明了PTEN丢失和癌症中STAT3激活之间的分子机制，并表明PI3Kβ控制PTEN-null肿瘤中的免疫逃逸，为将PI3Kβ抑制剂与免疫疗法相结合治疗PTEN缺陷乳腺癌提供了依据。

PI3K-AKT 通路被公认为乳腺癌中最重要的致癌淋巴结之一。虽然PI3K亚型对癌症发展的贡献主要描述为促进肿瘤细胞的生存和增殖的内在机制，但研究人员的研究结果表明，PI3Kβ-STAT3信号传导在PTEN丢失的背景下介导免疫逃逸具有重要作用。研究人员的研究结果提供了一种将PTEN丢失和STAT3激活在癌症和癌症免疫逃逸中联系起来的分子机制，并且与先前的一项研究一致，该研究记录了肿瘤内在STAT3在PTEN缺陷前列腺癌的GEM模型中促进免疫逃逸的重要性。然而，已经表明致癌的AKT信号传导也有助于免疫逃避。在PTEN缺陷乳腺肿瘤中阻断PI3Kβ时观察到的免疫反应增强可能是由于STAT3信号降低以及PI3Kβ下游的其他信号通路（如AKT）的组合。值得注意的是，研究人员还观察到NF-κB信号在遗传或药理学PI3Kβ失活或Stat3沉默时上调。STAT3已被证明是NF-κB的关键调节因子。这些观察结果可能是STAT3激活变化的结果，这些变化改变了STAT3-NF-κB复合物诱导的转录程序。此外，已经表明巨噬细胞中的PI3Kγ失活通过增加IKKβ磷酸化上调NF-κB，这与伴随降低的C / EBPβ一起导致向免疫刺激表型的转变。在PTEN缺失的情况下，PI3Kβ可能同样调节NF-κB活化。

PI3K通路的药理学靶向是抗癌药物开发的主要焦点。AKT 抑制剂作为单药 治疗AKT1 患者均已显示出显著的临床获益E17K突变并与激素治疗联合使用被批准用于治疗HRHER2+−伴有PIK3CA突变的晚期乳腺癌，与氟维司群联合使用。然而，进展受到重大不良反应和治疗耐药性的阻碍。PI3Kα 抑制剂治疗的常见不良反应是高血糖，因为 PI3Kα 在胰岛素信号传导中起着至关重要的作用，值得注意的是，PTEN 的缺失被认为赋予了对阿培利西布的临床耐药性。目前，PI3Kβ抑制剂正在对PTEN缺乏症或PIK3CB突变患者进行临床研究，并在早期临床试验中显示出可接受的安全性和耐受性以及初步疗效。

事实上，PI3Kβ的特异性靶向将能够实现最大抑制剂量且副作用很少的机制，部分原因是PI3Kβ激酶活性在胰岛素代谢和葡萄糖稳态中没有主要作用。在临床前研究中，PI3Kβ抑制和免疫检查点阻断联合在黑色素瘤和前列腺癌模型中显示出积极的反应。总之，研究人员的研究结果揭示了PTEN-null肿瘤中PI3Kβ依赖性免疫逃逸的机制，并为PI3Kβ抑制的临床开发及其与PTEN缺乏症癌症免疫治疗的联合治疗提供了临床前概念证明。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05940-w

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