Nature Communications: 结直肠癌中FADS1-花生四烯酸轴的一种潜在的促癌机制

导读

克隆细胞的新陈代谢塑造了微生物群。代谢产物是肠道和微生物群落之间信息交换的主要媒介。花生四烯酸(AA)是一种必需的多不饱和脂肪酸，其在结直肠癌(CRC)中的作用尚不清楚。在这项研究中，我们表明AA喂养通过调节增加的革兰氏阴性菌的肠道微生态来促进AOM/DSS和肠道特异性APC-/-小鼠的肿瘤生长。Delta-5去饱和酶(FADS1)是一种限速酶，在结直肠癌中表达上调，并有效地调节AA的合成。在功能上，FADS1通过高AA微环境诱导的富集革兰氏阴性微生物来调节结直肠癌的生长。革兰氏阴性菌的消除消除了FADS1效应。机制上，革兰氏阴性菌激活结直肠癌细胞TLR4/MYD88途径，促使FADS1-AA轴代谢为前列腺素E2(PGE2)。综上所述，我们报道了结直肠癌中FADS1-AA轴的一种潜在的促癌机制，即通过调节革兰氏阴性菌的肠道微生态，将合成的AA上调转化为PGE2。

论文ID

题目：FADS1-arachidonic acid axis enhances arachidonic acid metabolism by altering intestinal microecology in colorectal cancer

译名：FADS1-花生四烯酸轴通过改变结直肠癌肠道微生态促进花生四烯酸代谢

期刊：Nature Communications                                   

IF：17.694

发表时间：2023.4.11

通讯作者单位:上海交通大学

DOI号：https://doi.org/10.1038/s41467-023-37590-x

主要内容

肠道负责食物消化、养分吸收等功能。碳水化合物、氨基酸、脂肪和微量元素都在肠道中被吸收。肠道处于身体动态平衡状态，调节其他器官的生理功能以维持正常功能。饮食失衡和环境因素会严重扰乱肠道上皮细胞和免疫细胞的功能，引发炎症，破坏肠道屏障，最终导致肠道疾病。高脂肪饮食严重损害了人体的正常代谢过程，改变了肠道微环境和免疫平衡。结直肠癌的发生在很大程度上与摄入高脂肪饮食有关，高脂肪饮食是西方国家结直肠癌发病率高的核心因素之一。

脂肪酸对能量代谢至关重要。此外，不饱和脂肪酸被转化为重要的调节物质，如前列腺素(PGs)和白三烯，参与体力活动的系统调节。花生四烯酸(AA)是一种重要的多不饱和脂肪酸(PUFA)，对包括炎症和免疫在内的细胞生理过程具有重要作用。AA主要来源于哺乳动物新陈代谢中的亚油酸和亚麻酸。分别由FADS1和FADS2编码的Delta-5去饱和酶(D5D)和Delta-6去饱和酶(D6D)催化AA合成的控制步骤。基于东亚人群的大规模序列显示，FADS1是CRC11的重要危险因素。然而，AA和FADS1在结直肠癌中的作用和机制仍不清楚。

AA对结直肠癌发生的促癌作用

AA显示出促肿瘤和抗肿瘤的活性。一方面，AA可能是一个调控细胞凋亡过程的凋亡信号。另一方面，AA也会代谢产生前列腺素，许多前列腺素，特别是PGE2，会积聚起来，促进炎症和癌症的进展。我们发现AA促进了AOM/DSS和肠道特异性APC-/-小鼠结直肠癌的发生和发展。相反，外源性AA在体外和皮下肿瘤中没有明显的促增殖作用。这些不一致的结果表明，在结直肠癌中，通过AA促进肿瘤的特殊调控机制。

由于肠道微生物群落的存在，胃肠癌的肿瘤微环境是独一无二的。这个群落是一个复杂的物种混合，其中最丰富和多样性的是细菌，90%以上的微生物存在于结肠和直肠中。肠道微生物和结直肠形成共生关系。肠道微生物利用宿主的脂肪酸和其他物质，调节维生素和短链脂肪酸的产生。反过来，宿主的脂肪酸在肠道微生态中起着至关重要的调节作用。补充omega-3多不饱和脂肪酸(PUFA)显著增加了双歧杆菌和振荡杆菌属的丰度，降低了双歧杆菌和链球菌的丰度。Giulia Piazzi报道，饮食中的二十碳五烯酸(EPA)，一种omega-3多不饱和脂肪酸，诱导乳酸菌显著增加，抑制结直肠癌的促进和启动。在体内，将结直肠癌患者的粪便移植到小鼠体内，促进了AOM诱导的结肠癌。在我们的研究中，AA喂养增加了体内革兰氏阴性菌的相对丰度，调节的肠道微生物介导了AA诱导的结直肠癌的发展。

肠道微生物通过AA介导肿瘤促进作用

人体内AA的来源依赖于自身合成，而自身合成主要由脂肪酸脱饱和酶和脂肪酸伸长酶介导。脂肪酸去饱和酶1(FADS1)和脂肪酸去饱和酶2(FADS2)是AA合成的限速酶。FADS_1催化γ-亚麻酸二聚生成AA，FADS_2参与催化亚油酸生成γ-亚麻酸。在AA代谢的酶中，只有FADS1的表达显著增加。与AA相似，FADS1在原位模型中显示出促进肿瘤的作用，但在皮下模型或体外模型中没有显示出促进肿瘤的作用。然而，目前尚不清楚FADS1-AA轴是否是结直肠癌中一条统一有效的途径。AA和EPA都是FADS1的催化产物，表明这两种多不饱和脂肪酸在反应中竞争。与AA不同，根据流行病学研究，EPA在许多恶性肿瘤中是一种肿瘤抑制的多不饱和脂肪酸。因此，在合成中占主导地位的PUFA类型可能直接决定FADS1的影响。在我们的研究中，FADS1基因敲除减少了CRC细胞中AA的合成，但不减少了EPA的合成。AA在静息细胞中以磷脂的形式储存在细胞膜中。一旦受到刺激(温度、化学、物理和细菌)，AA被磷脂酶A2释放并可用于进一步的新陈代谢。需要阐明FADS1对肠道微生物区系的调控作用，以证明FADS1AA轴是一个完整的机制。宿主基因的异常表达使肠道微生物组成锐化。据报道，切除Synbindin可增加拟杆菌、放线杆菌的丰度，降低衍生菌Firmicuts的丰度。在我们的研究中，FADS1基因敲除降低了体内革兰氏阴性细菌的丰度，特别是减少了大肠杆菌和粪肠杆菌的数量，增加了乳杆菌的数量，这与AA的作用一致。革兰氏阴性菌的缺失也消除了FADS1的促肿瘤作用。因此，FADS1-AA轴通过重塑富含革兰氏阴性菌的肠道微生态，是结直肠癌发病的统一而有效的途径。

肠道微生物介导FADS1在结直肠癌中的促癌作用

改变的肠道群落通过重塑新陈代谢和免疫，直接或间接地调节肿瘤的生长和结直肠癌的进展。其他研究人员也发现了类似的现象，即FADS1基因敲除并不影响普通培养的结直肠癌和乳腺癌细胞的增殖，然而，当加入AA的前体二高γ亚麻酸时，FADS1基因敲除仅对高表达环氧合酶-2(PTGS2，COX2)的肿瘤细胞显示出抑制细胞增殖的作用。这些结果进一步表明，FADS1的促肿瘤作用依赖于它是否能将AA代谢成下游产物。AA是炎症信号的活性物质，是前列腺素的直接前体。Ptgs2和PTGES产生的前列腺素E2(PGE2)已被报道在结直肠癌发生中起重要作用，Ptgs2的选择性抑制剂塞来昔布通过抑制PGE2的合成减少ApcMin/+小鼠的结肠腺瘤。在本研究中，我们发现FADS1对PGE2的合成没有直接的调节作用。然而，FADS1-AA轴增加了革兰氏阴性菌的肠道微生态，增加了革兰氏阴性菌诱导结直肠癌细胞Ptgs2和PTGES的表达，促进了PGE2的合成。塞来昔布可抑制FADS1和AA的促瘤作用。

Toll样受体是人类肠道上皮细胞感受肠道微生物激活的主要信号转导分子。这些受体是典型的模式识别受体，识别保守的微生物特征分子，称为病原体相关分子模式或微生物相关分子模式(MAMP)。TLR4是革兰氏阴性菌激活的主要受体，在MYD88的辅助下，细胞外信号进一步激活核因子-κB(NF-κB)和丝裂原激活的蛋白激酶，导致炎症相关靶基因的转录。TLR4/MYD88-NF-κB途径参与Ptgs2基因转录，促进AA向PGE2的转化。PTGES还通过NF-κB50进行转录调控。此外，我们还发现TLR4/MYD88途径在脂多糖激活时介导了PGE2的合成。

研究的机理图

总结

总之，结直肠癌细胞中的FADS1-AA轴通过创造高AA的微环境来调节富含革兰氏阴性菌的肠道微生态，促进AA向PGE2的转化，最终促进肿瘤的生长。肿瘤细胞和肠道微生态之间的这种复杂的相互作用可能被用来表征和开发治疗结直肠癌的潜在治疗靶点。

原文链接

https://doi.org/10.1038/s41467-023-37590-x

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