背景：
血管生成是正常发育和成人生理过程中的一个重要过程，但在许多疾病中可能被破坏。靶向血管生成治疗疾病的概念在50多年前被提出，最早的两种靶向血管内皮生长因子(VEGF)的药物贝伐单抗(bevacizumab)和培加他尼(pegaptanib)于2004年被批准用于治疗肿瘤和新生血管性眼科疾病。从那时起，近20年的抗血管生成药物(AADs)临床经验证明了这种治疗方式对这些疾病的重要性。然而，需要通过提高疗效、克服耐药、确定替代标志物、联合其他药物以及开发新一代治疗方法来改善临床结局。
简介：
2023年4月11日，来自美国加州大学圣地亚哥分校病理科的Napoleone Ferrara教授课题组在Nat Rev Drug Discov（IF: 112.2）杂志上发表题为“Targeting angiogenesis in oncology, ophthalmology and beyond”的文章[1]。在这篇文章中，作者探讨了新出现的新靶点、新药的开发和具有挑战性的问题，如AADs的作用模式和阐明临床获益的机制；作者还讨论了该领域未来可能的发展方向。
主要结果：
血管生成信号传导和调节。
VEGF是由5个结构相关的生长因子家族的原型成员:VEGF、胎盘生长因子(placental growth factor, PlGF)、VEGFB、VEGFC和VEGFD。这些血管生成因子的生物学功能主要由两种酪氨酸激酶受体(tkr)介导，血管内皮生长因子受体1 (VEGFR1)和VEGFR2，这两种受体主要在内皮细胞中表达，尽管非tkr家族的神经纤毛蛋白(NRP)也转导一些VEGF的功能。VEGF家族成员表现出与VEGFRs的特异性结合:VEGF与VEGFR1和VEGFR2结合;PlGF和VEGFB与VEGFR1特异性结合;和VEGFC和VEGFD是天然的VEGFR3配体，但在蛋白水解后，也可以激活VEGFR2。VEGFR2是VEGF家族血管功能的主要介质，而VEGFR1似乎作为诱饵受体，至少在某些情况下是这样，因为其较弱的内在信号传导和紧密的VEGF结合特性阻止VEGF与VEGFR2结合。
VEGF可引起多种生物学效应，包括刺激内皮细胞增殖、迁移、存活和重塑;血管通透性诱导;血管出芽引导;炎症诱导;代谢和内分泌功能的调节;神经营养功能;刺激造血;免疫功能的调节。然而，其中一些效应的意义并不总是明确的，并且VEGF受体在体内的表达主要局限于血管内皮细胞。
疾病中血管生成途径的改变。
在肿瘤中，遗传改变、表观遗传调控、基质细胞浸润、代谢物和组织缺氧共同导致VEGF的高表达。对各种人类肿瘤组织的系统分析表明，VEGF在实体瘤中的表达水平几乎总是高于其相应的周围健康组织。
在一些肿瘤中，如肾透明细胞癌(RCC)中，由于von Hippel-Lindau蛋白(VHL)的功能失活，VEGF的表达显著上调。VHL是E3泛素连接酶的关键底物识别成分，指导缺氧诱导因子1α (HIF1α)的降解。HIF1α是一种转录因子，靶向VEGF启动子中的缺氧反应元件(HRE)，转录上调VEGF的表达。HIF1α增加导致的局部肿瘤微环境中高水平的VEGF促进了迂曲、原始和有泄漏的血管网的形成，这些血管网往往缺乏明显的微动脉和微静脉的区分。在小鼠模型中，可扩散的VEGF分子(主要由选择性剪接产生的较小的非肝素结合亚型组成)可进入循环，并有可能通过触发血管生成和血管渗漏改变远端健康组织的血管稳态。
抗血管生成的癌症治疗。
临床上可用的AADs可分为生物制剂(生物制剂)和小分子药物)。生物制剂，包括中和抗体和受体胞外结构域，可阻断特异性血管生成因子或其受体。由于临床上可用的药物主要是阻断VEGF-VEGFR2轴，我们将以该信号通路为例来定义治疗靶点和药物开发。贝伐单抗是一种特异性抑制VEGF16的单克隆抗体。雷莫芦单抗(Ramucirumab, Cyramza)是一种阻断VEGFR2的中和抗体，VEGFR2是一种主要表达于血管内皮细胞的受体。阿柏西普(ziv-aflibercept, VEGF-Trap, Eylea, Zaltrap)是一种经过基因工程改造的可溶性受体，由VEGFR1的免疫球蛋白样结构域2和VEGFR2的免疫球蛋白样结构域3与Fc IgG融合而成。贝伐珠单抗仅中和VEGF，而雷莫芦单抗中和三种血管生成因子，因为VEGFR2与VEGF、VEGFC和VEGFD结合。类似地，阿柏西普可中和VEGFR1配体VEGF、PlGF和VEGFB。然而，正如本综述的其他部分所指出的，中和这些额外因素的益处通常仍不清楚。除VEGF中和剂外，其他抗血管生成生物制剂如ANG1/2中和肽trebananib也在研发中。
AADs联合免疫治疗。
通过将AADs与免疫治疗等其他抗肿瘤治疗模式相结合来提高AADs的临床获益正在临床中取得成功，但仍存在挑战。肿瘤免疫治疗旨在刺激免疫系统攻击癌细胞，如通过抑制免疫检查点分子如程序性细胞死亡受体1 (PD1)、程序性细胞死亡受体1配体1 (PDL1)和细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA4)。针对这些分子的抗体被用于治疗各种类型的癌症。另一种方法是过继性细胞疗法，也称为细胞免疫疗法。这涉及从癌症患者中分离识别癌症的免疫细胞并在体外扩增，或者对T细胞进行基因工程改造，使其表达嵌合抗原受体(CAR T细胞)。这些免疫细胞随后被转移到癌症患者身上。
眼科的抗血管生成治疗。
过度的新生血管和不适当的血管重塑是多种眼内疾病视力丧失的常见原因，包括AMD、糖尿病视网膜病变和RVO。AMD是一种进展性慢性疾病，是全球范围内视力丧失的主要原因。新生血管性AMD约占所有AMD病例的10%，是导致80-90% AMD相关法律盲的原因，其特征是强大的脉络膜新生血管(CNV)，经常穿透Bruch膜进入视网膜下间隙，导致渗出、视网膜水肿、出血、色素上皮脱离和纤维瘢痕。这些cnv相关的病理改变可导致严重且常不可逆的视力损害。此外，眼部炎症是CNV的第二常见病理过程。
临床前和临床证据表明，VEGF是CNV血管生成的关键驱动因素。缺氧和炎症是启动新生血管性AMD中VEGF表达的主要触发因素。在动物模型和人类患者中，VEGF水平与视网膜缺血呈正相关。非人灵长类动物玻璃体腔注射VEGF刺激视网膜新生血管的作用与人类眼科疾病相似。基于这些发现，各种促血管生成因子成为治疗新生血管性AMD、DME和RVO的有吸引力的靶点。几乎所有针对肿瘤学适应证开发的抗VEGF生物制剂都已在眼科疾病中进行了试验。此外，针对非VEGF信号通路的新疗法正在进行临床前和临床研究。
以血管生成为靶点治疗其他疾病。
除了癌症和眼科疾病，靶向血管生成也对其他疾病的治疗有意义，包括心血管疾病、代谢紊乱、炎症和感染。
心血管疾病中的治疗性血管生成。
"治疗性血管生成"治疗心血管疾病的基本原理是刺激新血管的发展，以改善缺血心肌或肢体的血流灌注，并使功能恢复。将促血管生成和促动脉生成因子递送到梗死心肌的缺血区域可能为这些患者提供了一种重要的方法，在动物模型中，一些促血管生成因子被证明可以增加血管生成。但在临床试验中，FGF、VEGF和HGF诱导的功能恢复并不比安慰剂大。影响临床获益的潜在障碍可能是给药效率低、因素表达不足或终点或患者选择不理想。
代谢疾病中的靶向脂肪血管。
脂肪组织是成人体内血管化程度最高的组织之一，其大小和功能不断变化。血管通过转运营养物质、氧气和代谢产物，在维持脂肪细胞的最佳微环境中发挥重要作用。此外，血管壁细胞如内皮细胞和血管周细胞除释放信号分子外，还具有干细胞样特征，并可分化为脂肪细胞。因此，血管数量和血管结构是脂肪组织质量和代谢功能的关键决定因素。白色脂肪组织(WAT)的扩张被假设依赖于血管生成，类似于生长中的肿瘤。如果是这样，阻断血管生成将为治疗肥胖和代谢紊乱提供一种治疗选择。支持这一观点的是临床前研究揭示了血管生成血管在扩张WAT中的作用，并表明阻断脂肪血管生成可产生强效抗肥胖作用。
结论和展望：
近一个世纪的血管生成研究，从观察到各种病理组织中的血管生成到发现关键的血管生成途径，导致了治疗恶性和非恶性疾病的前所未有的治疗模式的发展。从最初的假设和发现到成功治疗人类患者，AADs的临床成功提供了转化研究的一个最显著的例子。可以想象，靶向血管生成药物的使用将扩展到癌症和眼科疾病之外。事实上，靶向血管生成的药物可能在许多人类疾病的治疗中发挥作用，包括心血管和代谢性疾病。
遗憾的是，尽管在临床前和临床方面做了大量的努力，但没有令人信服的证据表明靶向VEGF以外的血管生成通路在癌症或眼科疾病中提供治疗益处。虽然HIF和mTOR抑制剂已被批准用于治疗肾癌，但它们的作用至少部分是由VEGF抑制介导的。如果本综述中描述的一些方法或组合被证明是成功的，那么这种情况将有望改变。此外，由于VEGF在肿瘤微环境和机体中具有多种生物学功能，因此以VEGF为靶点的药物本身可能参与血管生成以外的途径。另一个受到相当关注的领域是利用内皮细胞代谢，同时靶向成熟的生长因子，以实现更大的抗血管生成作用。此外，可以想象，全基因组关联研究和其他基因组分析将产生新的靶点。在未来，我们期待调节血管生成和血管功能的药物将进一步扩展到治疗代谢性疾病、炎症性疾病如类风湿关节炎和各种自身免疫性疾病。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41573-023-00671-z
参考文献：
[1] Cao Y, Langer R, Ferrara N. Targeting angiogenesis in oncology, ophthalmology and beyond. Nat Rev Drug Discov. 2023 Apr 11. doi: 10.1038/s41573-023-00671-z. Epub ahead of print. PMID: 37041221.
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