导读
自从肥胖和糖尿病(DM)被公认为癌症的重要危险因素以来，与这两种疾病相关的致癌研究呈指数级增长。肥胖和糖尿病患病率的增加是这一领域日益增长的兴趣的主要原因，这也是胰腺癌(PC)发病率轻微但持续增加的部分原因。PC是一种高度致命的恶性肿瘤，其特点是症状隐匿，诊断延迟，预后极差。肥胖和糖尿病促进胰腺癌发生的复杂过程包括它们对胰腺的局部影响和同时发生的适合癌症发生的全身系统变化。参与这一过程的主要机制包括各种营养物质和代谢物的过度积累直接促进癌症的发生，同时也通过影响多个途径加重突变和致癌代谢紊乱。胃肠道和性激素水平的有害变化以及微生物组功能障碍进一步损害了免疫代谢调节，并有助于建立一个免疫抑制的肿瘤微环境(TME)，导致肿瘤发生，几个关键的病理生理过程和TME成分，如自噬、内质网应激、氧化应激、上皮-间充质转化和外体分泌，可以加剧肿瘤的发生。该综述对肥胖和糖尿病相关的胰腺癌发生的免疫代谢机制进行了全面而关键的分析，并剖析了代谢紊乱如何损害抗癌免疫并影响有利于肿瘤发生的病理生理过程。
论文ID
题目：Mechanisms of obesity- and diabetes mellitus-related pancreatic carcinogenesis: comprehensive and systematic review
译名：肥胖和糖尿病相关胰腺癌发生机制的全面系统综述
期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy
IF：38.104
发表时间：2023.3.24
通讯作者单位:中国医学科学院和北京协和医学院
DOI号：https://doi.org/10.1038/s41392-023-01376-w
主要内容
作为社会经济发展的多因素结果，肥胖和糖尿病(DM)的患病率在世界大多数地区都在蓬勃发展，无论国家和地区之间的情况如何。肥胖和糖尿病的有害后果和威胁包括残疾、寿命缩短，以及许多其他严重影响身心健康的疾病，无论是急性、慢性，甚至是晚期。肥胖和糖尿病最重要的后遗症包括各种恶性肿瘤，包括胰腺癌(PC)。尽管PC具有侵袭性和致命性，但其潜伏的症状使采用适用和敏感的筛查方法变得困难。然而，病因学研究不仅有助于开发工具，在早期阶段发现PC，而且还可以为有效预防提供决定性线索，这无疑将使无癌症的人和未诊断的PC患者受益。
在此背景下，肥胖和糖尿病患病率的加速上升以及PC令人生畏的生物学行为促使人们对它们之间的相关性进行了巨大的探索。除了肥胖和糖尿病是PC的致病因素外，PC还可导致血糖升高和体重下降，表现为隐匿性恶性肿瘤的主要症状。在肥胖和糖尿病的致癌作用方面，许多临床研究和高质量的荟萃分析已经证实了肥胖和糖尿病与PC的关系，基础研究集中在这两种最常见的代谢疾病的不同方面，为揭示临床证据背后的机制提供了大量的见解。
到目前为止，肥胖和糖尿病相关胰腺癌的发病机制几乎涵盖了这两种疾病的所有免疫代谢变化，共同重塑了全身代谢和胰腺局部微环境，为PC的逐步启动创造了一场完美的风暴。总之，胰腺既是内分泌器官，又是外分泌器官，不仅是激素的生产地，也是多种激素的受体。因此，肥胖和糖尿病患者体内激素水平的变化和微生物群落的失调不可避免地导致代谢重塑和大量营养物质和代谢物的有害积累。这些营养物质、代谢物和重塑肿瘤微环境(TME)中的其他成分为癌前细胞和癌细胞提供诱变剂、能量、激素和生长因子(GFs)，并通过自分泌/旁分泌信号和重新连接代谢支持周围细胞和癌细胞之间的相互作用，同时产生炎症和免疫抑制
铁架碰头。因此，保护性炎症/免疫反应和各种生理过程崩溃，致癌微环境由于不断增强的促癌因子和妥协的抗癌防御而有利于癌症的发生。
尽管以前的一些研究已经阐明了肥胖、糖尿病和糖尿病之间的相关性，但它们并没有完全集中在肥胖和糖尿病致癌作用的复杂机制上。此外，新发表的关于这一主题的研究的数量呈指数级增长，这也需要对关键的发现和问题进行全面审查。从胰腺癌发生的简要介绍开始，我们旨在通过对肥胖和糖尿病相关的胰腺癌发生机制的深入研究，提供关键的临床和实验发现的广泛概述，并希望这一概述将为这一领域的实验实践和研究提供建议和指导。
PanINs进展和有利于PDAC形成的微环境
肥胖和糖尿病相关胰腺癌的发生机制
癌细胞长期受到TME的影响，TME主要受宿主代谢异常的影响，提供有益的激素、GFs、营养物质和代谢物，并通过自分泌和旁分泌信号支持周围细胞和癌细胞之间的相互作用，同时在肥胖和糖尿病的背景下产生炎症和免疫抑制的TME。肥胖和糖尿病引起的全身性免疫代谢异常极其复杂。受内部或外部因素影响的重新编程的代谢以及TME内的葡萄糖、氨基酸和脂肪代谢以及代谢串扰在胰腺癌的发生中起着关键作用。胰腺作为内分泌和外分泌器官，不仅是激素的产生者，也是多种激素的受体。肥胖症和糖尿病患者体内激素水平的改变和微生物群落的失调必然导致代谢重构和营养代谢产物的有害堆积。与此同时，重塑的新陈代谢对炎症/免疫反应和各种被认为是抗癌的生理过程进行了重新编程。在这种背景下，由于促癌因子的不断增强和抗癌防御的崩溃，异常的微环境孕育了胰腺癌的发生。
男女肥胖与性激素水平失调之间的周期性关系
炎症与免疫反应
肥胖和糖尿病的特点是炎性微环境，这是促进癌症风险和进展的中心和可逆机制。在流行病学上，除了肥胖和糖尿病之外，各种炎性刺激或条件，如吸烟和慢性胰腺炎，都是PC的其他危险因素，因为慢性低度炎症和急性或慢性炎症都可能导致胰腺癌。由于缺乏干细胞群，胰腺中的所有细胞都通过自我更新而不是干细胞补充来维持，胰腺的自然再生能力也赋予了更大的机会在炎症条件下缓慢积累致命突变和驻留细胞的表观遗传变化，最终导致由恶性去分化细胞启动的癌症发生。尽管对组织损伤有保护作用，但最近的研究表明，正常胰腺上皮细胞的复发性炎症可以通过MAPK信号诱导不可逆转的ADM而与致癌的Kras协同触发癌变，这可能是胰腺癌发生过程中的普遍事件。除了ADM，与许多其他恶性肿瘤类似，肥胖和糖尿病背景下PC的发生和发展与胰岛素抵抗、炎症和免疫抑制细胞的渗透有关。
PC的炎性TME一般由基质细胞(主要是成纤维细胞和PSCs)、内皮细胞、天然免疫细胞(如巨噬细胞、中性粒细胞、DC和NK细胞)、获得性免疫细胞(T和B淋巴细胞)以及由这些细胞产生的大量细胞因子和趋化因子组成，以自分泌和/或旁分泌的方式共同触发肿瘤的发生和发展。作为炎症性TME的一员，任何成分都不能置身于致癌过程之外，尽管它们的作用在数量、分布和生理效应上可能不同，甚至发挥双重或多重作用。在慢性炎症的存在下，这些细胞之间错综复杂的相互作用和大量促炎细胞因子和GFs的分泌，如ILS、肿瘤坏死因子-α、Shh和转化生长因子-β，以及致癌网络的激活促进了Panins的建立和最终发展为PC。作为一种解决方案，非类固醇抗炎药的应用已被证明对PC具有保护作用。
炎性微环境对胰腺癌发生的影响
总结
总之，应该努力将这些发现转化为临床实践，以便更早地发现PC。介入治疗的时机是影响PC治疗效果和预后的决定性因素。即使我们的上述视力听起来像是白日做梦，我们也无法停止寻找可以用于监测和筛查PC的敏感标志物和生理生化指标，帮助医生发现肥胖和糖尿病高危患者的早期PC。近年来，新出现的多组学研究和测序技术的进步从多个维度为肥胖、糖尿病等胰腺癌发生的潜在触发因素的代谢图景提供了确凿的证据。对不同临床样本的分析也暗示了实验实践的良好方向。鉴于这些鼓舞人心的发现，未来的努力将通过建立改进的疾病模型，通过多学科合作和最大限度地利用现有技术，建立高度复制原始和自然发病机制的改良疾病模型，在开发敏感和经济高效的生物标志物方面取得丰硕成果，我们相信这将成为未来在肥胖和糖尿病人群中开发可靠的PC早期筛查和早期诊断策略的起点。
原文链接
https://doi.org/10.1038/s41392-023-01376-w
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