J Hepatol：治疗NASH的抗炎和抗纤维化靶点的综合观点

背景

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)是世界上最常见的慢性肝病，其患病率呈逐年上升趋势。2016年，全球约有25%的人口受到NAFLD的影响，到2019年，这一数字增加到约30%，其中拉丁美洲和中东的比例最高。NAFLD的自然病程具有异质性，并表现出显著的患者间差异，这受到几个不可改变 (年龄、性别、种族/民族、家族史、遗传)和可改变 (生活方式/饮食/运动、合并症、药物、酒精)的危险因素的影响。

NAFLD可大致分为两类，非酒精性脂肪肝 (NAFL) (NAFLD的非进展型)和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) (NAFLD的进展型)。NAFL的特征是通常在3区存在肝脂肪变性，伴或不伴轻度炎症。进展为NASH的组织学特征是存在脂肪性肝炎的所有三项主要特征，包括脂肪变性、小叶炎症和肝细胞气球样变 (伴或不伴纤维化)，NASH通常位于肝窦周围，但随着疾病的发展，可能进展为全小叶。NASH恢复为NAFL的过程可能是高度动态的，甚至可能在短时间内发生。

由于纤维化是最具说服力的预后预测因素，因此当前和未来的治疗方法必须通过减弱促纤维化炎症信号和/或直接消除纤维化来改善纤维化。因此，在这篇综述中，我们对治疗NASH的抗炎和抗纤维化方法提出了综合观点。

简介

2023年4月13日，来自德国夏瑞蒂医学院的Frank Tacke及其团队在J Hepatol (IF: 30.083)杂志上发表名为An integrated view of anti-inflammatory and antifibrotic targets for the treatment of NASH的研究[1]。

主要结果

从代谢损伤到炎症：靶向炎症级联反应的激活

在过去的几十年中，我们对NAFLD和NASH的发病机制有所提高。过量的能量底物，尤其是碳水化合物，可引发肝脏脂肪从头生成，而膳食脂肪和代谢紊乱的脂肪组织提供了过量的游离脂肪酸。虽然肝脏最初的甘油三酯储存可起到缓冲作用，但脂毒性 (定义为生成有害的脂质代谢物)是进行性NAFLD的一个关键特征，涉及活性氧 (ROS)的产生、线粒体功能障碍和内质网 (ER)应激的发生。减轻肝细胞的代谢损伤随后可减轻炎症和纤维化反应 (图1)。然而，目前尚不清楚以不同通路或酶为靶点减少脂肪是否均对脂毒性物质的生成产生类似影响——这是一个重要问题，可帮助确定在寻求减轻NASH损伤和炎症的过程中，哪些是关键的代谢脆弱性。目前主要靶向代谢过程的药理学策略旨在减少最终导致肝细胞代谢损伤和应激的致病机制，以减少其引发的后续炎症信号和细胞反应的激活。由于NAFLD中的许多信号也起源于肝脏外 (例如肠道、脂肪组织或内分泌系统)，因此靶向肝外介质也正在评估用于治疗NASH。

在NAFLD中建立炎症：靶向免疫细胞激活、招募和细胞串扰

肝脏内的免疫前哨可检测到引起组织紊乱的肝细胞代谢应激或损伤，以及肝外炎症信号 (例如全身循环或肠源性)，而这些信号是强大免疫应答的基础。这一炎症反应可能进一步损伤应激的肝细胞，导致恶性循环和全身坏死性炎症 (图2)。然而，NAFLD的炎症进展很少呈线性，而是在发作和消退之间波动。这可能解释了为什么当在活检的单个时间点捕获时，与肝组织学上的静态纤维化参数相比，炎症的高度动态参数是一个较弱的预后特征。然而，我们对病理生理学的了解仍然有限，并且应用了过度简化的炎症定义 (即肝脏中白细胞的组织学检测)，而这一定义无法解释免疫细胞的不同功能，而免疫细胞的不同功能使我们无法区分炎症的促发机制和消退机制。人类研究和啮齿类动物模型提供了令人信服的见解，以了解不同的免疫细胞及其在NAFLD/NASH中的推测功能。尽管如此，免疫亚群在NASH期间的功能可能比我们目前了解的更为复杂和微妙。在NAFLD发病过程中，肝实质细胞和非实质细胞之间的免疫细胞通讯可能非常依赖于疾病的阶段和部位，并且是动态的，这影响了我们对这些相互作用的完整了解。生物学和免疫学的最新技术进展 (包括单细胞多组学)彻底改变了我们对NAFLD炎症的看法，并有望填补我们的知识空白。目前针对肝脏炎症启动和维持的药理学策略可以通过抑制损伤识别和后续炎症级联反应的激活，靶向炎症免疫细胞的募集和/或调节复杂的免疫细胞交互作用来实现。

从炎症到纤维化：以纤维化为靶点

NASH的疾病驱动通路在纤维化中汇聚 (图3)，这是一种异常的伤口愈合过程，不仅导致瘢痕形成 (细胞外基质沉积)，还导致功能性肝细胞丧失和慢性炎症。肝脏的伤口愈合是动态的、可逆的，有充分的证据表明，在病毒性肝炎有效治疗后，甚至在NASH患者进行减肥手术后，肝纤维化会逆转。由于纤维化严重程度是肝脏相关发病率和死亡率以及总体发病率和死亡率的主要预测因素，因此在新兴NASH疗法中，直接减轻纤维化仍然是优先考虑的事项。尽管如此，仅仅因为纤维化是死亡的最重要预测因素，并不能证明逆转纤维化将改善所有结局。虽然肝硬化逆转可能与NASH患者的临床结局改善相关，但抗纤维化治疗可能并未减少肝外合并症，尤其是心血管事件。治疗对代谢综合征肝外组分的影响将取决于药物的靶点是否在肝脏疾病外表达，以及是否促发了这些疾病。目前靶向纤维化的药理学策略主要集中在HSC作为主要的产基质间充质细胞，通过试图寻求抑制HSC活化的信号或细胞内过程，或通过使活化的肌成纤维细胞恢复到静止状态。

结论及展望

如上所述，对NAFLD中引发、传播和炎症消退和纤维化的致病机制的深入了解，为潜在的抗炎和抗纤维化靶点提供了复杂的图景 (图1-3)。然而，尽管炎症和纤维化与NAFLD相关的结果相关，但没有“纯”抗炎或抗纤维化化合物被批准用于治疗NASH。这可能与炎症和纤维化过程的复杂性有关，但也与炎症和纤维化的冗余有关。为了确保组织稳态或 (在损伤情况下)损伤控制，身体进化出许多重叠的机制来保护炎症和纤维化发生。事实上，肝纤维化的许多细胞成分表现出对其表型适应肝脏微环境的巨大能力，因此如果组织损伤正在进行，则很难治疗该疾病。然而，这将支持NASH的联合治疗理念，即联合抗炎策略以增强代谢药物的疗效，并克服信号通路的冗余。然而，尽管在小鼠模型中有很好的临床前数据，但使用组合的临床试验却令人失望。克服冗余通路缓解疾病的另一种策略可能是在激活级联反应的起始步骤中有意靶向过程，从而在高度保守的炎症/纤维化通路被激活之前减少致病过程。

原文链接

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168827823002180?via%3Dihub

参考文献

1.Tacke Frank,Puengel Tobias,Loomba Rohit et al. An integrated view of anti-inflammatory and antifibrotic targets for the treatment of NASH.[J] .J Hepatol, 2023, undefined: undefined.

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！