山东大学：巨噬细胞AHR/TLR4/STAT3参与诱导结肠炎

导读

在此，我们报道巨噬细胞AHR/TLR/STAT信号轴与非典型AHR配体黄曲霉毒素B1(AFB1)诱导的结肠炎有关。在BALB/c小鼠灌胃给予5，25和50微克/公斤体重/天黄曲霉毒素1，我们观察到严重结肠炎的特点是髓系免疫细胞如单核/巨噬细胞在结肠固有层过度聚集。低剂量组大鼠结肠上皮细胞出现应激性损伤，中剂量组可见肠腺扭曲缩短。高剂量组出现严重的组织损伤。染毒组ROS、NO含量呈剂量依赖性增加，线粒体ROS抑制因子STAT3含量降低。进一步研究afb1处理的人巨噬细胞模型发现:(1)功能性适应，如tnf - α和IL-6分泌的增加，吞噬作用的刺激，LTE4水平的升高;(2)通过rna序列分析确认整体炎症状态，与ICAM-1、IDO-1、NF-kB-p65、NLRP3、COX-2、iNOS等免疫功能蛋白上调一致; (3)线粒体氧化磷酸化复合体I单位和STATs的mRNA破坏；(4)AHR/TLR/STAT3信号轴紊乱，表现为AHR、TLR2、TLR4升高，STAT3、p-STAT3Ser727降低。机制研究揭示了配体依赖的AHR/TLR4/STAT3的调控环节。AHR-TLR4共同调节MyD88，而MYD88(TLR4下游分子)可能通过AHR/TLR4与配体结合直接调节STAT3。AHR/TLR4蛋白水平的改变不能单独调节STAT3。我们的研究表明，巨噬细胞AHR/TLR4/STAT3参与了亚急性接触AFB1诱导的结肠炎。未来的后续研究将集中在使用AHR-抗炎配体干预结肠炎上。

论文ID

题目：Role of macrophage AHR/TLR4/STAT3 signaling axis in the colitis induced by non-canonical AHR ligand aflatoxin B1

译名：巨噬细胞AHR/TLR4/STAT3信号轴在非典型AHR配体黄曲霉毒素B1诱导的结肠炎中的作用

期刊：Journal of Hazardous Materials                                   

IF：14.224

发表时间：2023.3.23

通讯作者单位:山东大学

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2023.131262

主要内容

环境污染物如持久性有机污染物、霉菌毒素和重金属被认为是人类食源性疾病的危险因素，特别是炎症性肠病、非酒精性脂肪肝、代谢综合征等慢性疾病。世界卫生组织(WHO)估计，超过6亿例食源性疾病与被病原体或环境污染物污染的食品有关。然而，目前对与环境污染物相关的食源性疾病的分子机制仍知之甚少。这种情况阻碍了对食源性疾病和其他与环境暴露相关的人类疾病的医学预防。

越来越多的证据表明，结肠炎的原因是多因素的，环境污染被认为是危险因素之一。由于研究不足，环境污染物引起的结肠炎的特殊特征和机制尚不清楚。髓系免疫细胞(单核细胞、巨噬细胞、B和T淋巴细胞、树突状细胞等)。在结肠中，固有层被认为在结肠炎的发生中起关键作用。在AFB1处理的BALB/c小鼠中，在亚急性暴露后诱发了非常明显的结肠炎。在许多结肠炎的临床和实验研究中，可以看到附着白色粘液的软粪便，这是一种典型的病理征象[25]，在暴露组中可以看到。肛门扩张解剖显示，AFB1处理组小鼠的结肠分泌炎症组织渗出物，与所有暴露组的肠道组织缩短、炎症和受损的情况一致。值得注意的是，小鼠的体重在暴露4周后显著下降，而中等剂量仅在1周后引起相同水平的体重下降。有趣的是，我们发现高剂量组小鼠的体重没有明显的变化，即使是实验小鼠也表现出严重的肠道组织损伤。对高剂量组小鼠身体的解剖显示，高剂量组小鼠的额外体重与腹水有关。

亚急性暴露于黄曲霉毒素B_1诱导的BALB/c小鼠结肠炎表型

与对照组相比，AFB1处理组小鼠的结肠表现出结肠炎的表型，其特征是固有层中的淋巴细胞丰富。同时，结肠上皮细胞也显示出更密集的PAS+细胞，表明有粘蛋白等炎症蛋白的分泌，这是上皮炎症的标志。因为在临床和实验研究中，肠粘液都被认为在肠道炎症的情况下起到了上皮保护的作用。如图2E所示，所有黄曲霉毒素B处理组的胃肠道长度都缩短了。肠管长度缩短在临床和机械性结肠炎研究中被广泛报道。有趣的是，粘蛋白的分泌似乎没有免疫细胞浓缩那么敏感，因为只有在中剂量和高剂量组才能发现PAS+细胞的显著增加，而免疫细胞在低剂量治疗中已经出现了过度募集。AFB1引起的炎症和组织损伤呈剂量依赖性增加，表现为对整个结肠组织的炎症程度和损伤的评估。

黄曲霉毒素B_1灌胃30d时，大鼠结肠组织损伤程度和炎症程度评分

总结

在这项工作中，我们发现亚急性暴露于AHR配体AFB1诱导BALB/c小鼠严重结肠炎。这增加了目前对AHR介导的不良健康结果的研究不足，以及对AFB1的非致癌性毒性的了解。炎症的特点是髓系免疫细胞在结肠固有层过度募集，特别是单核/巨噬细胞，这两种细胞是募集最多的两种细胞。在出现结肠炎的小鼠中，我们观察到应激的结肠上皮细胞，以及剂量依赖的ROS/NO爆发和免疫细胞中ROS抑制因子STAT3的表达减少。使用人THP-1来源的巨噬细胞进行的体外机制研究表明，AFB1处理后巨噬细胞的调节变化和功能适应。我们的数据表明，AFB1作用于M0巨噬细胞，影响了AHR/TLR/STAT信号轴，导致AHR、TLR4上调，并下调了关键的线粒体ROS调节因子STAT3和p-STAT3Ser727的表达。线粒体OXPHOS的断裂和复合体I可能是ROS释放的部位。

我们目前研究的初步结果表明，AHR/TLR4(MyD88)/STAT3是介导AFB1诱导的不良健康后果的关键信号轴。未来的重点将放在针对AHR/TLR4/STAT3驱动的非致癌AFB1毒性的医学预防策略上：(1)由于AHR在人类日常饮食中存在着非常多样化的营养配体，因此能够逆转AFB1炎症效应的特定营养物质(如I3C和IPA)将是非常有趣的；(2)开发药物和药物来治疗与AHR/TLR4(MyD88)/STAT3相关的非致癌疾病/疾病涉及结肠炎。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2023.131262

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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