背景
毛细支气管炎和肺炎等严重下呼吸道感染 (sLRIs)是全球儿童死亡的主要原因，也是高收入社会婴儿住院的主要原因。早期和复发的LRIs还会影响肺的生长和功能，增加慢性肺部疾病 (如哮喘、支气管扩张和慢性阻塞性肺疾病)的发生风险。sLRIs在婴儿时期非常普遍，当时肠道内正在组装各种微生物群落。这些微生物及其产物对健康免疫系统的发展至关重要。因此，生命早期微生物群的组成和成熟受到干扰与儿童期开始的LRI严重程度和慢性炎症性疾病的发生相关。
简介
2023年3月26日，来自澳大利亚伯格霍夫医学研究所的Md. Al Amin Sikder及其团队在Immunity (IF: 43.474)杂志上发表名为Maternal diet modulates the infant microbiome and intestinal Flt3L necessary for dendritic cell development and immunity to respiratory infection的研究[1]。
研究亮点
1、高纤维饮食喂养的母鼠乳汁微生物群增加婴儿肠道丙酸水平
2、丙酸盐诱导肠上皮细胞表达DC生长因子Flt3L。
3、肠源性Flt3L促进生命早期骨髓中的DC造血。
4、pDCs通过诱导Treg细胞增殖对严重呼吸道感染具有保护作用。
主要结果
母亲LFD降低新生儿pDC和Treg细胞扩张
Treg细胞校准炎症过程。我们先前发现，神经纤毛蛋白-1+ (Nrp-1) Treg细胞，即假定的胸腺 (t) Treg细胞，可由PDC扩增，并在PVM感染过程中防止免疫介导的组织损伤。在本研究中，与LFD喂养的幼鼠相比，HFD喂养的幼鼠的纵隔淋巴结 (medLNs)和肺中，对感染做出反应的Treg细胞数量较高，这与疾病严重程度一致 (图2A和2B)。因为在感染前，LFD喂养的幼鼠的肺和medLNs中的Treg细胞较低 (图2A和2B)，因此我们接下来评估了其他淋巴组织和肠道，而肠道是Treg细胞分化和聚集的重要部位。在LFD喂养的幼鼠中，骨髓 (BM)、肠系膜淋巴结 (mesLNs)、小肠 (SI)和结肠中的Treg细胞数量较低 (图2C)，这是一种与增殖无关的表型。SI和结肠的Treg细胞Nrp-1呈阴性 (~50% Helios+)，提示外周 (p) Treg细胞，而medLN和肺的Treg细胞Nrp-1阳性分别为90%和~60%，主要是Helios+，提示胸腺 (t) Treg细胞。在PVM感染的pDC缺失新生小鼠中，肺Treg细胞表型复制减少，提示pDC区上游缺陷。正如假设的那样，在LFD喂养的幼鼠中，感染后5日和7日 (dpi)时，肺和medLN中的pDC数量较低 (图2D和图2E)，这一效应与增殖无关。与新生儿Treg细胞一样，在稳定状态下，LFD喂养的幼鼠medLN、肺、脾、SI、结肠和mesLN中的pDC数量较低 (图2F)。
图2. 母亲LFD降低新生儿pDC和Treg细胞扩张
母亲的饮食会影响乳汁和婴儿的微生物群、SCFA水平和LRI严重程度
在整个妊娠期间，不同饮食的母亲的粪便微生物群不同。此外，膳食纤维含量与母粪中丙酸盐和乙酸盐水平呈正相关。同样，对于PND7的幼鼠，高脂饮食改变了粪便微生物群落组成 (图3A)，并增加了粪便和血清中的SCFA浓度，尤其是丙酸盐和丁酸盐 (图3B)。通过将高脂饮食喂养的幼鼠转换为低脂饮食喂养的幼鼠，或将低脂饮食喂养的幼鼠转换为低脂饮食喂养的幼鼠 (即交叉喂养)，我们发现，新生儿的微生物群和SCFA特征在出生后受到喂养母亲饮食的强烈影响。重要的是，将幼鼠从LFD喂养的母亲转换为HFD喂养的母亲可对sLRI产生保护作用，而反之则会导致疾病 (图3C, 3D)。
图3. 母亲的饮食影响乳汁和婴儿微生物群、短链脂肪酸水平和LRI的严重程度
抑制ADAM10可降低可溶性Flt3L，使sLRI易感性降低
表面表达的Flt3L具有生物学活性；然而，它被ADAM10等酶裂解使可溶性Flt3L能够作为细胞因子发挥作用。与免疫荧光图像一致，流式细胞术检测IECs的Flt3L表达不需要通透性，这与BM细胞形成鲜明对比，表明IECs表达表面结合的Flt3L (图6A-6C)。因此，我们推断在HFD饲养幼鼠中抑制ADAM10会降低Flt3L水平并增加对sLRI的易感性。根据假设，口服ADAM10抑制剂会增加SI IECs中的表面结合Flt3L，但不会增加BM细胞中的表面结合Flt3L。此外，ADAM10抑制剂降低了粪便、肠腔和血清中的Flt3L水平 (图6D和6E)，从而降低了BM和肺PDC (图6F)。在应对急性感染时，ADAM10抑制抑制了pDC和Treg细胞扩增 (图6G)，使本应健康的HFD饲养的幼鼠易于发生sLRI (图6H, 6I)。ADAM10影响多种蛋白质，因此，ADAM10抑制剂的全身性用药有局限性。然而，这些数据与以下观点一致:肠道来源的Flt3L促进出生后DC造血，并对sLRI产生保护作用。
图6. 抑制ADAM10可降低可溶性Flt3L，使sLRI易感性降低
结论及展望
孕期饮食不良是子代发生严重下呼吸道感染 (sLRIs)的危险因素，但其潜在机制尚不明确。在这里，我们证明了母亲低纤维饮食 (LFD)导致婴儿LRI的严重程度增强，因为迟发性浆细胞样树突状细胞 (pDC)募集和干扰调节性T细胞在肺内的扩增。LFD改变了母乳微生物群的组成和婴儿肠道微生物群的聚集。这些微生物的变化减少了新生儿肠上皮细胞分泌的DC生长因子Flt3L，并损害了下游的pDC造血功能。使用从高纤维饮食喂养的母亲乳汁中分离出的产丙酸菌进行治疗或补充丙酸，通过恢复肠道Flt3L表达和pDC造血，对sLRI产生保护作用。我们的发现确定了肠道中微生物群依赖性Flt3L轴，该轴可在生命早期促进pDC造血，并赋予对sLRIs的疾病抵抗力。
原文链接
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S107476132300119X?via%3Dihub
参考文献
1.Sikder Md Al Amin,Rashid Ridwan B,Ahmed Tufael et al. Maternal diet modulates the infant microbiome and intestinal Flt3L necessary for dendritic cell development and immunity to respiratory infection.[J] .Immunity, 2023, undefined: undefined.
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