NSR | 谭蔚泓/王雪强发现胰腺癌的潜在治疗新靶点

识别能力、细胞摄取能力和生物稳定性的增强是基于核酸适配体的靶向抗癌剂的特征，并且可能与肿瘤部位的积聚增加、治疗效果的提高和负面副作用的减少有关。

2023年4月25日，中国科学院杭州医学研究所/上海交通大学/湖南大学谭蔚泓及中国科学院杭州医学研究所/湖南大学王雪强共同通讯在National Science Review（IF=23）在线发表题为“Regulating the Properties of XQ-2d for Targeted Therapeutic Agents Delivery to Pancreatic Cancer”的研究论文，该研究表明调节XQ-2d可用于胰腺癌的靶向药物治疗。该研究发现硫代磷酸骨架修饰策略被应用于调节胰腺癌症细胞靶向适配体的生物医学特性，以实现有效的体内药物传递。

具体而言，将CD71靶向适配体XQ-2d修饰为完全硫代取代的适配体S-XQ-2d，提高了S-XQ-2d和丝裂霉素C（MMC）功能化的S-XQ-2d（MFSX）的血浆稳定性，从而显著延长了它们在小鼠中的半衰期。此外，S-XQ-2d的结合和摄取能力显著增强。MFSX对靶向癌症细胞的细胞毒性与MMC相同，但对非靶向细胞的毒性较低，突出了其特异性和生物安全性。机制研究表明，XQ-2d和S-XQ-2d与靶细胞具有不同的相互作用模式和内化途径。

胰腺癌症是最致命的实体肿瘤，因为其难以诊断和治疗，导致全世界每年约227000人死亡。胰腺导管癌症是胰腺癌症的主要类型，占大多数病例（>90%），此类癌症患者的总生存期约为确诊后6个月。胰腺癌症易发生局部侵袭和远处转移，治疗结果通常取决于诊断时疾病的严重程度。辅助治疗结合手术切除是诊断为早期疾病的患者的标准护理。然而，由于大多数患者都患有晚期疾病，他们通常对手术反应不佳。为了改善胰腺癌症的治疗效果，人们进行了广泛的努力，以开发创新的治疗策略，包括反信号转导途径调节、细胞治疗和基因转录水平调节治疗。这些治疗包括使用分子生物标记物检测癌症、确定预后、监测疾病进展或治疗反应。

作者最近描述了一种通过将CD71靶向适配体XQ-2d和DNA烷基化试剂丝裂霉素C（MMC）与还原剂响应的二硫键结合来增强协同抗癌作用的策略。尽管这种靶向给药技术可以有效抑制胰腺癌细胞的增殖，但在培养基中观察到MMC功能化XQ-2d（MFX）的快速核酸酶介导降解，这引起了人们对靶外风险升高的担忧。已经开发了修饰策略，包括在纳米颗粒上负载、调节DNA手性和使用人工核苷，以增强核酸对抗核酸酶的稳定性。

硫代磷酸酯（PS）骨架修饰（PSBM）是克服核酸不稳定性的常用策略，并具有其独特的优势，例如：可以使用自动DNA合成器以位点可控的方式方便地合成巯基化核酸。此外，由于硫原子和氧原子之间的电负性和极性差异，PS核酸在蛋白质结合、细胞摄取、亚细胞定位和分布动力学方面表现出明显的优势。此外，得益于PS连接的优异生物学特性，许多PS核酸目前正处于不同的临床开发阶段，有些甚至已获得FDA的批准。

机理模式图（图源自National Science Review ）

该研究检查了XQ-2d适配体的全硫取代及其与化疗药物MMC的结合的影响。结果表明，全PS连接修饰增强了原始适配体的稳定性、结合能力和细胞内吞作用，这些发现与末端修饰不同。S-XQ-2d与细胞之间的相互作用增强，以及内化途径的变化加速了S-XQ-2d对其靶细胞的内吞作用。重要的是，MMC功能化S-XQ-2d（MFSX）显示出与小分子药物MMC对靶向癌症细胞具有相同水平的细胞毒性，但对非靶向细胞的毒性更低。因此，这些结果表明，完全PS修饰可以为调节适配体和基于适配体的诊断和治疗剂的活性以及促进其临床转化提供一种新的方法。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/nsr/nwad113

转自：“iNature”微信公众号

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