STTT | 郑州大学张毅团队发现靶向骨髓源性抑制细胞中的GPR84可以克服免疫疗法的耐药性

在肿瘤进展过程中，髓源性抑制细胞（MDSCs）在原位食管癌症小鼠模型中逐渐积聚。尽管MDSCs在促进肿瘤生长和抑制免疫反应中的作用已被广泛探索，但目前临床上仍没有有效的靶向MDSCs的手段。

2023年4月28日，郑州大学张毅团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Overcoming resistance to immunotherapy by targeting GPR84 in myeloid-derived suppressor cells”的研究论文，该研究表明靶向骨髓源性抑制细胞中的GPR84可以克服免疫疗法的耐药性。MDSCs特异性标志物的缺乏是临床上消除策略有限的原因。该研究发现GPR84仅在MDSCs上过表达。进一步发现，GPR84在临床样本和肿瘤小鼠模型中的MDSCs上显著表达，通过抑制溶酶体中的PD-L1降解来驱动CD8+T细胞的免疫抑制。

该研究发现G-CSF和GM-CSF通过STAT3/C/EBPβ信号通路诱导GPR84的表达。此外，GPR84+MDSC和PD-L1+MDSC在抗PD-1治疗耐药的食管癌症患者中高度累积，高GPR84特征风险被证实是抗PD-1患者总体生存的负面因素。最后，GPR84拮抗剂与抗PD-1抗体结合增强了抗肿瘤反应。因此，以GPR84为靶点可以增强抗PD-1在食管癌症和其他恶性肿瘤中的疗效。这种联合疗法具有在临床上进行肿瘤治疗的潜力。

髓源性抑制细胞（MDSCs）是一种由不成熟的免疫抑制细胞组成的异质性细胞群，在恶性肿瘤和其他疾病中发展。临床数据表明，MDSCs的侵袭性与结直肠癌、非小细胞肺癌和癌症患者的临床分期显著正相关。此外，MDSCs数量的增加干扰了霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者对化疗和放疗的敏感性。同样，以前的研究表明，MDSC在非小细胞肺癌癌症、卵巢癌症和食管癌症组织导致患者的治疗耐受性和不良预后。许多研究也证明了MDSCs浸润通过PDL1抑制抗PD-1免疫治疗效果的重要性。因此，靶向MDSCs中的特异性标志物对于重塑免疫抑制微环境和提高抗PD-1疗法的疗效具有重要意义。

游离脂肪酸受体（FFAR）是G蛋白偶联受体（GPCR）超家族的成员，通过七个跨膜结构域受体介导细胞对各种细胞外信号的反应。这些受体被认为是药物开发的有希望的靶点。GPR84，也称为EX33，与包括辛酸、癸酸和其他中链脂肪酸（MCFA）在内的天然配体结合，以减少细胞内cAMP的积累并促进Ca2+内流，从而干扰骨髓细胞和白细胞的分化和功能。

GPR84在阿尔茨海默病、糖尿病肾病和炎症性肠病中发挥着关键作用。此外，除了炎症，干细胞中GPR84表达的增加已被证明通过抑制Ms4a3和促进β-catenin的表达来加速白血病的进展，以增强白血病细胞的增殖和迁移。尽管研究表明GPR84在炎症反应中发挥重要作用，其对实体瘤进展的影响及其潜在机制尚不清楚。

GPR84是由GM-CSF和G-CSF诱导的（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

该研究表明高表达GPR84的MDSCs通过抑制溶酶体中的PD-L1降解来抑制抗肿瘤免疫是至关重要的。GPR84阻断通过重塑免疫抑制微环境来抑制肿瘤进展。因此，靶向GPR84和抗PD-1的联合治疗是治疗实体瘤的一种潜在策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01388-6

转自：“iNature”微信公众号

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