JEM | 南京医科大学李砚川/赵树立/厦门大学揭祖亮发现TRAF3–EWSR1信号轴是生发中心反应的检查点

生发中心（GCs）的形成对体液免疫和疫苗效力至关重要。通过微生物群的持续刺激推动Peyer贴片（PPs）中组成型GC的形成，后者产生B细胞，产生针对来自共生细菌和感染性病原体的肠道抗原的抗体。然而，人们对调节这种持久过程的分子机制知之甚少。

2023年4月25日，南京医科大学李砚川、赵树立及厦门大学揭祖亮共同通讯在Journal of Experimental Medicine（IF=18）在线发表题为“TRAF3-EWSR1 signaling axis acts as a checkpoint on germinal center responses”的研究论文，该研究发现TRAF3-EWSR1信号轴是生发中心反应的检查点。Ewing Sarcoma Breakpoint Region 1（EWSR1）是PPs中组成型GC生成和免疫球蛋白G（IgG）生成、疫苗接种诱导的GC形成和IgG反应的“制动器”。

从机制上讲，EWSR1在抗原相遇后抑制Bcl6的上调，从而负调控诱导的GC B细胞生成和IgG产生。该研究进一步表明，肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF）3是EWSR1的负调节因子。这些结果表明，TRAF3-EWSR1信号轴作为Bcl6表达和GC反应的检查点，表明该轴是调节感染性疾病中GC反应和体液免疫的治疗靶点。

对蛋白质抗原的免疫反应涉及在次级淋巴组织的B细胞滤泡内形成生发中心（GCs），其中活化的B细胞经历克隆扩张和一系列复杂的动态过程，以分化为抗体分泌浆细胞和记忆B细胞。成功的疫苗或天然免疫保护诱导了强大而持久的GC反应，这对产生高亲和力和持久的抗体反应至关重要。事实上，更好的GC反应导致高水平的中和抗体可能代表对大多数传染病的更好保护效果。因此，研究GC的形成有可能为B细胞命运决定的分子机制提供新的见解，这有助于开发针对具有挑战性或新出现的病原体的疫苗或疗法。

EWSR1基因是TET家族（也称为FET）的一个成员，编码在染色体22q12上，首次被发现在尤因肉瘤中重排。EWSR1基因编码一种RNA/DNA结合蛋白，并在大多数细胞类型中普遍表达，这表明它在不同的细胞过程中具有多功能作用。EWSR1被证明与基础转录因子转录因子II D和RNA聚合酶II相互作用。此外，EWSR1被发现与转录共激活因子CREB结合蛋白相关，这表明EWSR1在基本转录调控中起着核心作用。然而，由于EWSR1在尤因肉瘤细胞中被鉴定，EWSR1的免疫功能尚不明确，尤因肉瘤在发育过程中远离免疫细胞。

TRAF3通过蛋白质相互作用调节EWSR1核定位（图源自Journal of Experimental Medicine ）

该研究确立了TRAF3-EWSR1信号轴作为Bcl6表达和GC反应的检查点。TRAF3–EWSR1信号轴是独特的，因为它负调控诱导的GC形成和T细胞依赖性IgG反应。TRAF3-EWSR1信号轴的这些独特功能使其成为一个潜在的靶点，可以帮助临床医生准确调节免疫反应，以治疗具有挑战性或新出现的传染疾病。

原文链接：

https://doi.org/10.1084/jem.20221483

转自：“iNature”微信公众号

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