Nature子刊│武汉大学王行环等团队合作发现膀胱癌的增殖和转移的调控新机制

迄今为止，大多数关于DNA聚合酶POLD1的研究都集中在肿瘤中POLD1失活突变的影响上。然而，高POLD1表达在肿瘤发生中的意义仍然难以捉摸。

2023年4月27日，武汉大学王行环等团队合作在Nature Communications发表题为“DNA polymerase POLD1 promotes proliferation and metastasis of bladder cancer by stabilizing MYC”的研究论文，该研究确定POLD1在膀胱癌（BLCA）中具有促癌作用，并且与BLCA的恶性肿瘤和预后有关。该研究表明POLD1通过MYC促进BLCA的增殖和转移。

从机制上讲，POLD1以独立于其DNA聚合酶活性的方式稳定MYC。相反，POLD1通过直接与FMYC同源盒1结构域竞争性结合来减弱FBXW7介导的MYC泛素化降解。此外，研究发现POLD1与MYC形成复合物，以促进MYC的转录活性。反过来，MYC增加POLD1的表达，形成POLD1-MYC正反馈回路，增强POLD1-MYC对BLCA的促癌作用。总体而言，该研究发现通过MYC驱动的机制将POLD1确定为BCLA的促进者，并表明其作为BLCA生物标志物的潜力。

膀胱癌（BLCA）已被公认为泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。它是经济负担最高的癌症之一，因为它容易复发，并且需要持续监测和随访。因此，有必要探索BLCA发生和发展的机制，以找到诊断和治疗方法。

DNA聚合酶（POLD1）谱系突变可能是BLCA的危险因素，并且POLD1G178R与POLD1野生型BLCA患者相比，突变往往具有更高的肿瘤突变负荷（TMB），免疫细胞侵袭和更长的生存时间。因此在BLCA中进一步探讨了其分子机制。POLD1编码Pol δ7的主要催化亚基p125。p125由两个主要结构域组成：具有聚合酶和核酸外切酶活性的催化核心N端结构域和金属结合C端结构域。POLD1 的 C 末端结构域在氨基酸 1001 和 1005 之间具有增殖细胞核抗原（PCNA）相互作用基序，这对于 POLD1 酶活性至关重要。

目前对POLD1的研究集中在其超突变对肿瘤免疫微环境的影响上，它有可能作为生物标志物来跟踪免疫治疗的有效性。致病性POLD1核酸外切酶结构域突变可能会损害聚合酶的校对能力，大量数据表明POLD1谱系突变可能是结直肠癌的易感因素。此外，DNA聚合酶ε（POLE）/POLD1突变的肿瘤具有较高比例的CD8肿瘤浸润淋巴细胞，表明此类患者可能从免疫检查点抑制剂治疗中受益更多。

大量证据表明，POLD1参与DNA损伤修复、细胞周期进程、细胞衰老和其他调控途径，影响各种肿瘤的发生和发展。目前的证据表明，具有高水平POLD1的肝癌患者倾向于形成抑制性肿瘤微环境并倾向于导致肿瘤进展。在乳腺癌中，POLD1的高表达与预后不良密切相关。敲低POLD1可以抑制乳腺癌细胞的增殖并导致细胞周期紊乱。此外，SIRT1可以通过上调POLD1表达来影响乳腺癌细胞的侵袭和迁移。然而，高水平的POLD1导致癌症的确切方式仍然未知。

MYC是一种转录因子，已被证明参与广泛的生物过程。作为一种半衰期短暂的脆弱蛋白质，MYC主要被泛素-蛋白酶体途径降解。MYC的降解涉及由ERK / CDK磷酸化的丝氨酸62（S62）和由GSK3β调节的苏氨酸58（T58）处的级联磷酸化。之后，在T58处磷酸化的MYC被E3泛素连接酶FBXW7识别，随后被26S蛋白酶体降解。此外，MYC的降解过程也由其他分子介导。此外，据报道，BLCA细胞系T24和5637中的MYC敲低抑制了BLCA的增殖和转移能力。然而，MYC在BLCA发生和发展中的调节作用的具体机制尚不清楚。

研究机理图（图源自Nature Communications ）

该研究报告了POLD1通过竞争性结合FBXW7稳定MYC，从而减少泛素化介导的MYC降解。随后，MYC水平升高增加POLD1的转录，形成正反馈环并加速BLCA增殖和转移。总之，该研究提出了MYC驱动的BLCA的POLD1-MYC调控机制，并且POLD1具有作为BLCA生物标志物的潜力。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-38160-x

转自：“iNature”微信公众号

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