Biomaterials | 复旦大学俞麟团队开发新型的水凝胶，可以诱导相互增强的轻度磁热疗和铁死亡

磁热疗（MHT）是一种很有前途的治疗实体瘤的新方法，但磁热转换效率低、磁共振成像（MRI）伪影、磁性纳米颗粒容易泄漏和热阻是扩大其临床应用的主要障碍。

2023年4月27日，复旦大学俞麟团队在Biomaterials（IF=15）在线发表题为“An injectable and active hydrogel induces mutually enhanced mild magnetic hyperthermia and ferroptosis”的研究论文，该研究开发了一种可以诱导相互增强轻度磁热疗和铁死亡的可注射活性水凝胶，以提高MHT的抗肿瘤功效。可注射水凝胶（AAGel）由花生四烯酸（AA）修饰的两亲性共聚物制成，在加热时表现出溶胶-凝胶转变。合成了具有高效磁滞损耗机制的铁磁性Zn0.4Fe2.6O4纳米立方体，并与有效的铁死亡诱导剂RSL3共负载到AAGel中。由于纳米立方体在凝胶基质中的牢固锚定和均匀分散，该系统保持了温度响应的溶胶-凝胶转变，并提供了多个MHT的容量，并在单次注射后实现了精确的加热。

高磁热转换效率与回波限制效应的应用相结合，避免了MHT过程中的MRI伪影。除了磁加热功能外，Zn0.4Fe2.6O4纳米立方体与多种MHT相结合，可以维持氧化还原活性铁的供应，产生活性氧和脂质过氧化物，并加速RLS3从AAGel中的释放，从而增强铁死亡的抗肿瘤功效。反过来，强化的铁死亡可以通过保护性热休克蛋白70的损伤来减轻MHT触发的肿瘤热阻。协同策略实现了小鼠体内CT-26肿瘤的完全消除，而不会引起局部肿瘤复发和其他严重副作用。

磁热疗（MHT）是最近出现的一种在无穿透深度限制的外部交变磁场（AMF）下对癌症进行无创局部治疗的新策略。低温（41-46°C）下的轻度热疗可以诱导癌症细胞死亡，而不会损害正常细胞，但不足以杀死肿瘤，需要多种治疗或与其他治疗方法相结合才能增强疗效。目前，欧盟已批准NanoTherm®（Magforce），一种氨基硅烷涂层的Fe3O4超顺磁性纳米颗粒（NPs），作为放射治疗的辅助疗法，用于治疗胶质母细胞瘤。与单独放疗相比，NanoTherm®介导的轻度MHT与放疗相结合显著延长了患者的中位生存期，并延迟了中位复发时间。

然而，作为第一种用于临床实践的MHT制剂，NanoTherm®存在磁热转换效率较低、严重的磁共振成像（MRI）伪影、容易从肿瘤中泄漏等缺陷，这导致它们在邻近的健康组织中积聚，并随后产生不必要的加热。此外，温和的热疗还诱导肿瘤细胞中热休克蛋白（HSPs）的合成和积累，作为对热应激的反应，从而对进一步的热相关细胞毒性事件产生抵抗力。

为了防止磁性NPs的泄漏，使用水凝胶固定磁性NPs可能是一种可行的策略。一些可注射和热敏水凝胶已被尝试用于磁性NPs的递送。这种系统通常表现出对温度升高的溶胶-凝胶转变，通过在低温或室温下使用自由流动的溶胶状态进行简单混合，能够方便地加载磁性NPs或其他治疗剂。在注射到病变区域后，含有NPs的制剂由于与体温接触而迅速转变为半固体凝胶，这使得磁性NPs能够均匀、牢固地锚定，从而提高热疗的有效性和准确性。同时，这种策略可以显著延长磁性NPs在肿瘤部位的停留时间，使单次注射能够实现多个MHT。

机理模式图（图源自Biomaterials ）

关于热阻问题，已经发现肿瘤细胞中大量产生的活性氧（ROS）会损害HSP的表达，从而减轻热疗中的热阻。铁死亡可以提高ROS水平，并进一步引起脂质过氧化。同时，最近的研究表明，脂质过氧化物的积累可以裂解热休克蛋白，从而缓解高温诱导的热阻。值得注意的是，铁死亡过程中的Fenton反应和脂质过氧化物的产生与细胞氧化环境密切相关，由于强烈的代谢需求，肿瘤细胞中H2O2的浓度远高于正常细胞。最近的一项研究发现，当轻度MHT合并铁死亡时，Fe2+可能间接下调GPX4的表达。因此，鉴于铁在铁死亡和磁感应热疗中起着至关重要的作用，两种疗法的组合将显著着放大肿瘤的治疗效果。

该研究提出了一种基于新型可注射磁性和诱导铁死亡的水凝胶协同策略，以克服MHT治疗瓶颈并提高抗肿瘤功效。这项工作不仅为解决当前MHT临床应用中的主要问题提供了一个技术平台，而且为更安全、更准确地协同治疗实体瘤开发了一种新的策略。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961223001473

转自：“iNature”微信公众号

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