Cell | 清华大学向烨/中国科学院章新政合作解析虫媒病毒跨物种传播分子机制

塞姆利基森林病毒(Semliki Forest virus，SFV)是一种以极低密度脂蛋白受体(VLDLR)作为受体感染其脊椎动物宿主和昆虫载体的甲病毒。

2023年4月24日，清华大学向烨及中国科学院生物物理研究所章新政共同通讯在Cell 在线发表题为“Structure of Semliki Forest virus in complex with its receptor VLDLR”的研究论文，该研究揭示了塞姆利基森林病毒及其受体VLDLR复合体的结构。该研究检查了SFV与VLDLR配合物的结构。该研究发现VLDLR通过其远端LDLR A类(LA)重复序列结合SFV的多个E1-DIII位点。在VLDLR的LA重复序列中，LA3与SFV的结合亲和力最好。

高分辨率结构表明，LA3通过378 Å2的小表面积与SFV E1-DIII结合，主要在界面处进行盐桥作用。与单个LA3s的结合相比，LA3周围连续的LA重复促进了与SFV的协同结合，在此过程中，LA进行旋转，允许在病毒粒子上的多个E1-DIII位点同时进行关键相互作用，并使来自不同宿主物种的VLDLR与SFV结合。

披膜病毒科（Togaviridae）节肢动物传播的甲病毒是一组约30种包膜、正义、单链RNA病毒，可感染多种宿主，包括人类、鸟类、鱼类、昆虫和啮齿动物。影响人类的甲病毒包括基孔肯雅病毒(CHIKV)、辛德比斯病毒(SINV)、O’nyong-nyong病毒(ONNV)、马亚罗病毒(MAYV)、塞姆利基森林病毒(SFV)、罗斯河病毒(RRV)、委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)、东部马脑炎病毒(EEEV)和西部马脑炎病毒(WEEV)，它们是通过蚊子特异性传播的，根据其地理分布可分为旧大陆和新大陆甲病毒。

感染VEEV、EEEV和WEEV这三种新世界甲病毒，可引起神经系统疾病，对中枢神经系统造成不可逆转的损害， EEEV感染可导致30%至70%的高死亡率。CHIKV、SINV、SFV、RRV、ONNV和MAYV感染，大多数是旧大陆甲病毒，引起发烧，皮疹和关节炎。旧大陆甲病毒的成员很少引起人类神经系统疾病，尽管SFV和SINV可以感染神经元细胞并在啮齿动物中诱发脑炎。

甲病毒的病毒粒子呈球形，直径约70纳米。病毒粒子的最外层是一个T = 4的二十面体蛋白外壳，由240个拷贝的包膜蛋白E1和E2异二聚体组装而成。E1和E2的外结构域都具有细长的形状，并通过单个跨膜螺旋锚定在膜包膜上。E1的伸长异构体有三个β桶结构域，分别记为DI、DII和DIII。同样，E2的异位部分由三个免疫球蛋白样β结构域组成，标记为A、B和C。E1s与病毒表面切线排列，DI和DIII结构域组装形成光滑的蛋白质外壳。E1s的DIIs与E2s相结合，在病毒表面形成80个突出的三聚体spike。

机理模式图（图源自Cell ）

甲病毒突出的刺突是受体附着的主要靶标。MXRA8被鉴定为CHIKV、ONNV、RRV和MAYV的一个进入受体，LDLRAD3被鉴定为VEEV的一个进入受体。LDLRAD3和MXRA8结合在相邻的突出穗的E1-E2异源二聚体之间形成的间隙中。最近，极低密度脂蛋白受体(VLDLR)被鉴定为SFV的一种受体。VLDLR和LDLRAD3属于同一LDL家族，该家族的其他成员也是许多其他病毒的进入受体。了解VLDLR与SFV选择性结合的结构基础，并与其他甲病毒的受体结合模式进行比较，将有助于解释甲病毒的传播和发病机制。

综上，通过结构生物学手段，结合多种生化方法，研究人员阐述了不同宿主中进化上相对保守的通用细胞受体通过其多个相似结构域弱相互作用的协同工作与病毒特异性结合，从而介导病毒跨物种传播。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00329-X

转自：“iNature”微信公众号

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