JCTH | 脯氨酰内肽酶抑制剂：有待挖掘的治疗代谢相关脂肪性肝病的宝库？

文章导读

脯氨酰内肽酶(prolyl endopeptidase, PREP)是一种丝氨酸蛋白酶，在体内分布广泛。PREP与基质金属蛋白酶（MMP8/9）协同作用，水解胶原蛋白裂解产物生成脯氨酰-甘氨酰-脯氨酸（PGP）。PGP和其乙酰化产物Ac-PGP是中性粒细胞的强烈趋化因子，可以促进炎症性疾病的进展。同时，PREP还可以水解胸腺素β4（Tβ4）经Meprin α作用生成的60个氨基酸左右的小肽，进一步生成乙酰化小分子四肽N-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸（AcSDKP），后者在肝内有抗炎与抗纤维化功能。提示PREP在肝病中的作用因病因和疾病阶段不同而异。

我们课题组前期利用PREP基因敲除小鼠，证实下调PREP对代谢相关脂肪性肝病(MAFLD）的肝细胞脂肪变和脂肪性肝炎有保护作用，但是未明确PREP和上述水解机制在MAFLD发病中的动态变化，也未明了利用PREP化学抑制剂能否复现基因敲除的结果，而这些问题是既往研究成果向临床转化迈进必须解决的障碍之一。

为此，本研究首先在不同时间点（4~16周）的高脂饮食（HFD）诱导的小鼠MAFLD模型中，动态观察肝脏PREP-PGP/AcSDKP系统的变化。在单纯性脂肪肝阶段（4周），PREP肝内活性和表达并未增加，而至第12周轻度脂肪性肝炎时，HFD组的PREP肝内活性和蛋白水平显著高于对照组，至明显脂肪性肝炎阶段（16周）的差异最大；从8到16周肝脏MMP8/9表达逐步显著增加，第16周时中性粒细胞趋化因子PGP也显著增加，提示在MAFLD的发生发展过程中，促炎的MMP8/9-PREP-PGP系统被激活。而对Tβ4-Meprin α/PREP-AcSDKP轴的研究发现，尽管16周HFD组肝内PREP活性增加，但由于底物Tβ4和酶Meprin α水平下降，抗纤维化分子AcSDKP的产生仍然减少。最终，在MAFLD的发展过程中，增加的PREP活性主要导致了肝脏MMP8/9-PREP-PGP轴的激活，而不是Tβ4-meprin α/PREP-AcSDKP轴改变。结果表明这些变化可能加速了从单纯性肝脂肪变向脂肪性肝炎的转变，应考虑在此阶段将PREP抑制作为MAFLD早期干预的手段。

在进一步的实验中，课题组将PREP抑制剂（KYP-2047）用于治疗MAFLD的可能性。结果发现KYP-2047干预成功降低了HFD诱导的肝脏损伤、氧化应激水平和自噬障碍；降低的MMP8/9和PGP与肝脏炎症和炎性细胞浸润的改善密切相关。并且，KYP-2047干预并没有加重HFD饲养小鼠脂肪性肝炎相关肝纤维化，提示在这个阶段干预，肝脏的炎症和氧化损伤的减轻可能发挥了其对肝纤维化的保护作用，并可抵消AcSDKP下降的副作用。当然，长期的AcSDKP抑制对不同阶段MAFLD疾病结局的影响，仍然需要经过良好设计的干预试验来评估。这些最新研究结果与我们既往的PREP基因敲除小鼠的研究结果一致，为干预PREP通路缓解MAFLD和脂肪性肝炎提供了新证据，而PREP抑制剂可能是在这一阶段阻断脂肪性肝炎的潜在药物。实际上，多项研究证实黄连素、迷迭香酸等植物提取物对脂肪性肝炎有保护作用，而有意思的是，这些植物摄取物都是PREP的天然抑制剂。

本文 “Therapeutic Effect of Prolyl Endopeptidase Inhibitor in High-fat Diet-induced Metabolic Dysfunction-associated Fatty Liver Disease” 在期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology上发表，DOI：10.14218/JCTH.2022.00110

投稿：2022年11月15日；修回：2023年2月13日；接受：2023年2月27日；上线：2023年4月19日

作者简介

通讯作者

范建高

上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任、二级教授、博士生导师，兼任中国医药生物技术协会慢病管理分会主任委员，中国医师协会肝病科普专业委员会主任委员，《实用肝脏病杂志》总编辑，HEPATOLOGY、JCTH等10本SCI期刊编委、副主编。至今承担国家自然科学基金以及科技部和教育部科研课题10余项，主编（含共同）专著和科普读物20本，发表论文800余篇，其中第1或通讯作者（含共同）SCI论文140余篇，H指数83，多次入选爱思维尔中国高被引学者。

通讯作者

陈源文

复旦大学附属华东医院消化内科主任，主任医师，博士生导师，博士后合作导师，兼任中华医学会肝病学分会青年学组副组长和肠外肠内营养学分会肠道微生态学组协作组委员、中国老年医学学会消化分会委员、上海市医学会肝病专科分会秘书兼脂肪肝学组组长。主要从事脂肪性肝病、酒精性肝病、肠道微生态等的基础与转化研究，作为项目负责人承担过国家自然科学基金青年/面上项目共6项，相关成果发表在J Hepatol、Circulation等国际权威学术期刊。

第一作者

张建斌

上海交通大学医学院附属新华医院博士生，主要从事脂肪肝肝纤维化的基础和临床研究。

转自：“华誉学术”微信公众号

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